【正文】 ? 輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度 ? 包裝材料的影響 ? 密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮 46 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理： ? 列出物料影響制劑質(zhì)量的所有可能的模式（物料的潛在風(fēng)險(xiǎn)）； ? 根據(jù)收集的供應(yīng)商資料，評估潛在風(fēng)險(xiǎn)的危害性、危害的可能性和可監(jiān)測性，確定每一個(gè)物料潛在風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)值； ? 將具有不可接受風(fēng)險(xiǎn)的物料納入關(guān)鍵物料，并將需要控制的影響因素、控制范圍或方式納入 URS或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； ? 關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測，供應(yīng)商的現(xiàn)場審計(jì)，增加備用供應(yīng)商等； ? 合格供應(yīng)商的批準(zhǔn)； ? 合格供應(yīng)商檔案，合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放； ? 定期對關(guān)鍵物料及其供應(yīng)商進(jìn)行回顧性審查。 ? 如需每個(gè)包裝取樣做鑒別試驗(yàn)，可采用 NIR技術(shù)，或?qū)γ總€(gè)包裝的樣品進(jìn)行混合，進(jìn)行半定量分析，也可在每一包裝的原輔料初次打開用于生產(chǎn)之前進(jìn)行鑒別分析。 3. 原輔料管理 分析方法的類型 項(xiàng)目 鑒別 雜質(zhì)檢測 定量 限度 含量分析 溶出度 (僅指測定 ) 含量 /效價(jià) 準(zhǔn)確度 － ＋ － ＋ 精密度 重復(fù)性 中間 精密度 － － ＋ ＋ － － ＋ ＋ 專屬性 ＋ ＋ ＋ ＋ 檢測限 － － ＋ － 定量 限 － ＋ － － 線性 － ＋ － ＋ 范圍 － ＋ － ＋ 55 2023/1/29 分析方法的類型和驗(yàn)證項(xiàng)目（根據(jù) ICH Q2）： 化學(xué)藥物分析中需要驗(yàn)證的主要是色譜學(xué)、光譜學(xué)方法。 57 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 258條 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng) 核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。 59 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 263條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng) 與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議 ，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。 ? 對關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時(shí)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。 65 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)程序： ? 審計(jì)前的準(zhǔn)備工作，應(yīng)要求對方提供生產(chǎn)場地主文件（ SMF）或與被審計(jì)企業(yè)和產(chǎn)品相關(guān)參考資料，用以制定審計(jì)的工作計(jì)劃； ? 根據(jù)被審計(jì)產(chǎn)品的重要性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，現(xiàn)場審計(jì)通常需要 12天時(shí)間； ? 應(yīng)事先與被審計(jì)企業(yè)溝通，確定審計(jì)的范圍和陪同人員的情況； ? 如果對方以技術(shù)保密等理由拒絕透露關(guān)鍵工藝細(xì)節(jié)和參觀生產(chǎn)現(xiàn)場，可以調(diào)整審計(jì)范圍，必要時(shí)應(yīng)要求對方保證未透露的技術(shù)環(huán)節(jié)不會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響； ? 現(xiàn)場審計(jì)最好安排在實(shí)際生產(chǎn)操作期間，一般按照生產(chǎn)工藝的流程考察，并安排至少半天時(shí)間考察 GMP文件和相關(guān)記錄； ? 現(xiàn)場審計(jì)記錄應(yīng)實(shí)時(shí)填寫，最好記錄在預(yù)先打印好的審核單上。 ? 成品的混批應(yīng)注意不合格批次混入合格批次的情況。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 變更控制： ? 原料藥生產(chǎn)商的變更控制關(guān)系到最終用戶的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)重點(diǎn)考察。 注： ? 返工（ Reprocessing）是指用已確立的工藝過程進(jìn)行加工。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料供應(yīng)商的變更控制： 第 104條 物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 質(zhì)量評估 ，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。 ? 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)承諾將重要的變更主動(dòng)通知使用企業(yè)。 ? 原輔料作為藥品生產(chǎn)關(guān)鍵物料必須要對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，審計(jì)員應(yīng)當(dāng)提前準(zhǔn)備有針對性的審計(jì)表，詳細(xì)考察對影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，以降低風(fēng)險(xiǎn)。 83 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料生產(chǎn)工藝的變更控制： ? 最終使用方應(yīng)掌握原輔料生產(chǎn)中一些關(guān)鍵因素的變更情況。 ? 實(shí)驗(yàn)室管理（文件、記錄、報(bào)告單、試劑等）； ? 考察 OOS的處理程序和處理紀(jì)錄。 ? 重新加工的工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)或影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必要時(shí)應(yīng)補(bǔ)充穩(wěn)定性研究資料； ? 在決定對不符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的批號進(jìn)行重新加工前，應(yīng)當(dāng)對不符合的原因進(jìn)行調(diào)查。 ? 應(yīng)注意回收母液或溶劑的套用比例，是否會(huì)影響后續(xù)批次的產(chǎn)品質(zhì)量。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 批管理： ? 批的定義和可追溯性，包括生產(chǎn)用原料、回收的母液和溶劑等均應(yīng)納入批管理。 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)的程序和審核表內(nèi)容應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核、批準(zhǔn)，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果調(diào)整不同物料的審核內(nèi)容。 ? 對關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測項(xiàng)目和方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。 ? 第 261條 改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估； 改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察 。 …… ? 第 257條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng) 指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì) ，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。 3. 原輔料管理 第 223條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)； （二） 符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證： 1. 采用新的檢驗(yàn)方法； 2. 檢驗(yàn)方法需變更的； 3. 采用 《 中華人民共和國藥典 》 及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法； 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。 ? 逐個(gè)包裝取樣的主要考慮：可能存在包裝或標(biāo)識錯(cuò)誤。 ? 列出影響關(guān)鍵物料的關(guān)鍵質(zhì)量特性的所有可能的影響因素，并對其中關(guān)鍵的影響因素建立風(fēng)險(xiǎn)降低措施（如列入質(zhì)量評估或現(xiàn)場審計(jì)項(xiàng)目清單）。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃回顧的有效性也應(yīng)當(dāng)受到關(guān)注，例如回顧的頻率要經(jīng)過論證，跟進(jìn)措施的職責(zé)要明確，回顧性風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果應(yīng)當(dāng)下達(dá)到在適合的范圍內(nèi)。 ? 高層管理人員（包括總經(jīng)理）應(yīng)當(dāng)參與到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回顧和 PQS運(yùn)行狀況的回顧活動(dòng)中，以抓住產(chǎn)品、工藝和體系不斷完善的機(jī)會(huì)。這樣的會(huì)議流程一般也是與 ICH Q9規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)程序是一致的。然而，此類決策應(yīng)當(dāng)填寫一張簡單的表格并歸檔，以說明風(fēng)險(xiǎn)決策背后的考慮。 ? 正式的風(fēng)險(xiǎn)評估程序應(yīng)當(dāng)始于風(fēng)險(xiǎn)識別（與 Q9相似），即根本原因的調(diào)查。每項(xiàng)活動(dòng)都應(yīng)召集風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)以及有相關(guān)知識的技術(shù)人員參加，并準(zhǔn)備好相關(guān)的資料和文件。 ? 問題： ? 如何對科學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行管理，并將其應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評估？ ? 在風(fēng)險(xiǎn)評估活動(dòng)中，如何保證參與評估的人員能覆蓋所有必要的知識？ 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。（將在后面詳述） 17 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 新版 GMP對質(zhì)量管理體系的定義： ? 第二條 —— 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 因此，以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的 PQS的設(shè)計(jì)過程可以表示如下： 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 在 PQS建立和驗(yàn)證之后，大家都希望不會(huì)出現(xiàn)變化，但變化總是通過兩種方式出現(xiàn)： ? 計(jì)劃的變化（變更）：包括廠房、設(shè)備、物料、工藝及監(jiān)控方法等關(guān)鍵因素做出變更?！盀榱丝煽康貙?shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，企業(yè)必須全面系統(tǒng)地設(shè)計(jì)并正確地執(zhí)行 PQS并與 GMP和QRM相互融合”（見新修訂的 EU GMP第一章）。 ? 上世紀(jì)末 FDA認(rèn)識到基于 GMP和行業(yè)統(tǒng)一要求限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。然而，要求的“驗(yàn)證”大多是基于 GMP要求和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)而不是基于風(fēng)險(xiǎn)評估。因此，GMP要求只是最低標(biāo)準(zhǔn)，是 PQS的一部分。 確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 不斷完善的機(jī)制是 GMP符合性的關(guān)鍵 ： ? 在偏差、產(chǎn)品質(zhì)量缺陷和其他問題的調(diào)查過程中，可以采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則進(jìn)行適當(dāng)水平的根本原因分析。 ? 問題： ? 如何通過前瞻或回顧的方式系統(tǒng)地實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理？ ? 如何對整個(gè)產(chǎn)品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理？ 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。每個(gè)月針對一個(gè)專門的模塊。 ? 應(yīng)當(dāng)針對不同級別的風(fēng)險(xiǎn)建立不同的程序，正式的、較正式的和非正式的。相關(guān)責(zé)任人可以根據(jù)其的經(jīng)驗(yàn)，以及與其他技術(shù)人員的交流（或沒有交流）做出決策。 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 在日常工作會(huì)議中的風(fēng)險(xiǎn)評估（續(xù)） ： ? 通常每個(gè)車間（或其他部門）每周都會(huì)召開工作總結(jié)會(huì)，會(huì)議一般由車間主任主持，各個(gè)班組長和 QA監(jiān)督員參加?；仡櫟姆秶ㄇ罢靶栽u估中識別的風(fēng)險(xiǎn)清單，上一年度中所有由不良事件觸發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，由于變