【正文】 ? 第 257條 質量管理部門應當 指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計 ，分發(fā)經批準的合格供應商名單。 56 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 第 256條 應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質、 選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。 主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產的 藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。 3. 原輔料管理 分析方法的類型 項目 鑒別 雜質檢測 定量 限度 含量分析 溶出度 (僅指測定 ) 含量 /效價 準確度 － ＋ － ＋ 精密度 重復性 中間 精密度 － － ＋ ＋ － － ＋ ＋ 專屬性 ＋ ＋ ＋ ＋ 檢測限 － － ＋ － 定量 限 － ＋ － － 線性 － ＋ － ＋ 范圍 － ＋ － ＋ 55 2023/1/29 分析方法的類型和驗證項目（根據 ICH Q2）： 化學藥物分析中需要驗證的主要是色譜學、光譜學方法。 3. 原輔料管理 第 223條 物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求： （一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗； （二） 符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證： 1. 采用新的檢驗方法； 2. 檢驗方法需變更的； 3. 采用 《 中華人民共和國藥典 》 及其他法定標準未收載的檢驗方法； 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 ? 原料藥在國外一般采用復驗期而不是有效期，超過復驗期的原輔料經檢驗合格后，可以使用，但不可延長復驗期。 3. 原輔料管理 ? 有效期和復驗期： ? 新版 GMP只規(guī)定貯存期內有不良狀況時進行復驗，但未規(guī)定超過復驗期且復驗合格是否可以使用。 ? 如需每個包裝取樣做鑒別試驗，可采用 NIR技術，或對每個包裝的樣品進行混合，進行半定量分析，也可在每一包裝的原輔料初次打開用于生產之前進行鑒別分析。 ? 逐個包裝取樣的主要考慮：可能存在包裝或標識錯誤。 ? 可以根據風險評估的原則對某些非關鍵項目逐步加大監(jiān)控周期。 50 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的檢測： ? 原輔料質量標準和檢測項目應基于真正影響質量的參數。 原料藥 關鍵物料 物料 3. 原輔料管理 關鍵物料：原料藥、部分輔料和內包裝材料 ? 為什么關鍵？（以片劑為例） ? 對含量和雜質含量的影響 ? 主要取決于原料藥（核心物料） ? 對含量均一度的影響 ? 對原料藥分散度有影響的部分輔料 ? 對生物利用度的影響 ? 原料藥：粉體性質、晶型 ? 輔料：特殊理化性質，影響溶出度 ? 包裝材料的影響 ? 密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮 46 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 關鍵物料的風險管理： ? 列出物料影響制劑質量的所有可能的模式（物料的潛在風險）； ? 根據收集的供應商資料，評估潛在風險的危害性、危害的可能性和可監(jiān)測性，確定每一個物料潛在風險的風險值； ? 將具有不可接受風險的物料納入關鍵物料，并將需要控制的影響因素、控制范圍或方式納入 URS或內控標準； ? 關鍵項目的檢測，供應商的現場審計，增加備用供應商等； ? 合格供應商的批準； ? 合格供應商檔案，合格供應商目錄的發(fā)放； ? 定期對關鍵物料及其供應商進行回顧性審查。 ? 列出影響關鍵物料的關鍵質量特性的所有可能的影響因素，并對其中關鍵的影響因素建立風險降低措施（如列入質量評估或現場審計項目清單）。 41 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的前瞻性風險評估： ? 應根據上述風險評估程序確定哪些屬于關鍵物料（主要物料）。如果需要進行現場審計，首先要確定供應商符合 GMP的能力。 39 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? WHO GMP: 第 ：質量管理負責人有義務協同其他部門批準能提供符合要求的起始物料和包裝材料的供應商； 第 ：在批準供應商并將其列入合法供應商名單之前，首先要評估供應商。 ? 風險管理計劃回顧的有效性也應當受到關注，例如回顧的頻率要經過論證，跟進措施的職責要明確，回顧性風險評估的結果應當下達到在適合的范圍內。 37 2023/1/29 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估（續(xù)）： ? 所有單獨的風險評估及其輸出的結果的都應當得到回顧分析，并要有定期的控制措施和再評估以確保其有效性，即與當前的狀況和控制相對應。而如果已經在清單中，就應當對相關風險進行重新評估，核查該風險是否被低估或降低措施的效果是否不足。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估（續(xù)）： ? 風險回顧的一個重要目標是審核風險降低措施的有效性，這類審核通常會與風險事件的審查相結合。 ? 高層管理人員（包括總經理）應當參與到質量風險回顧和 PQS運行狀況的回顧活動中，以抓住產品、工藝和體系不斷完善的機會。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估： ? 在下一年度的風險管理計劃中，風險評估團隊應當對每一個風險模塊進行回顧。 ? 在下一周的工作例會上，上一周制定的風險降低措施將會得到評估，如果問題還沒有解決，就應制定進一步的措施和計劃。然后通過風險分析決定是否采取風險降低措施。這樣的會議流程一般也是與 ICH Q9規(guī)定的標準程序是一致的。 ? 公司應當擬定一份與前一張幻燈片相似的標準的會議記錄表格，將會議溝通內容的記錄從記錄本轉移到表格上，并將其歸檔到QRM文件體系之中。 ? 考慮到大部分日常管理經驗是在這些工作會議上積累起來的，存在于參會人員之間的討論之中。這樣的會議通常會處理小的風險或不良趨勢，這些問題或趨勢一般不會啟動偏差報告。然而，此類決策應當填寫一張簡單的表格并歸檔，以說明風險決策背后的考慮。 ? 如果風險級別較低，可采用非正式的程序。 ? FMEA的工具也可以用于此類風險評估，而 RPN數值可以為是否進入 CAPA程序的決策提供參考。 ? 當用人員失誤作為原因時，應當論證其他基于工藝、程序或系統的失誤或問題（如果存在的話）沒有被忽略。 ? 正式的風險評估程序應當始于風險識別（與 Q9相似），即根本原因的調查。 2. QRM計劃和組織實施 ? 以下表格可適用于系統的風險評估： 名稱：風險評估對象的名稱或編碼 系統失效：指風險的現象描述，通常與風險可能性（ P）的評判相關聯 失效模式：指失效如何對產品質量產生影響的描述，通常與風險嚴重性（ S）的評判相關聯 當前控制：指當前已有的控制措施，通常與可監(jiān)測性（ D）的評判相關聯 RPN：風險優(yōu)先數值，是上述三個評估數值， S, P 和 D 的乘積 名稱 系統失效 的描述 失效模式 當前控制 S P D RPN 是否接受 各類措施 2. QRM計劃和組織實施 ? 不良事件引發(fā)的風險評估： ? 非計劃的風險評估通常由各種不良事件所引發(fā)，例如投訴、偏差、官方檢查或自檢中發(fā)現的缺陷、不合格或退回的產品等。 ? 然后風險評估人員開始轉入下一個步驟，針對每一項主要風險因素討論采取何種措施來降低風險。 ? 將每一項風險因素的得分與預先在 FMEA方法 SOP中設定的風險可接受限度相比較，可以做出是否需要采取風險降低措施的決定。每項活動都應召集風險管理團隊以及有相關知識的技術人員參加，并準備好相關的資料和文件。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險評估計劃的實施： ? QA 部門應當有一名人員負責 QRM，按照年度計劃組織 QRM活動。 ? 為了方便管理，可將總體風險劃分若干個模塊，所有模塊之和應能夠覆蓋所有質量風險，如分為： ? 廠房和環(huán)境 ? 設備設施 ? 物料和供應商 ? 崗位與人員 ? 生產工藝 ? QA/QC監(jiān)控 ? …… 27 2. QRM計劃和組織實施 ? 將 QRM 融入 PQS： ? 有計劃的 QRM活動是PQS建立過程的重要環(huán)節(jié)。 2. QRM計劃和組織實施 ? 上述 QRM評估的檢查員手冊多次提出“風險管理計劃”的概念： ? 要有一份高層的文件描述企業(yè)的 QRM政策，其中包含范圍、方案和組織 QRM活動的時間表 ? QRM系統應保證對質量風險的評估是基于對風險的系統識別，并包含所有可能發(fā)生的風險 ? 能證明 QRM的運用 是有計劃的 ，而且 清晰的定義 了 QRM的關鍵要素 并形成文件 ? 在 QRM開始執(zhí)行之后，企業(yè)應將定期回顧 風險管理計劃中風險評估和輸出的準