【正文】 確性 ，并形成文件 2. QRM計劃和組織實施 ? 應制定一份高級別文件， QRM主文件，作為計劃的和系統(tǒng)的 QRM活動的依據(jù)，它應包含以下內容： ? 公司的 QRM的方針政策 ? QRM的適用范圍和模塊劃分 ? QRM的組織結構和評估團隊 ? 職責劃分和決策程序 ? 風險評估的程序和相關工具 ? 文件體系和相關表格 ? 下層文件： QRM 年度計劃 2. QRM計劃和組織實施 ? 有組織、有計劃的質量風險管理活動： ? ICH Q10 …… 體系的設計應適當?shù)亟Y合風險管理原則，包括采用適當?shù)墓ぞ摺? ? 問題： ? 如何對科學知識和經(jīng)驗進行管理，并將其應用于風險評估？ ? 在風險評估活動中，如何保證參與評估的人員能覆蓋所有必要的知識？ 2. QRM計劃和組織實施 ? 質量風險管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。 2. QRM計劃和組織實施 ? 質量風險管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十三條 質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 ? 這份風險清單中或許只有少部分因素是需要嚴格控制的，而對于一個因素是否需要進行控制的評判取決于風險評估。 ? 問題： ? 貴企業(yè)是否有“影響藥品質量的所有因素”的清單呢？ ? 如何確定“影響藥品質量的所有因素”？ ? “有組織、有計劃的全部活動”包含了哪些活動？你們的質量部門是否安排的計劃了足夠的這些活動？ 2. QRM計劃和組織實施 ? “影響產(chǎn)品質量的所有因素”是 QRM的管理對象： ? 對“所有因素”的識別是質量管理的基礎，因此質量部門應當有一份“所有因素”的清單。（將在后面詳述） 17 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設 2. QRM計劃和組織實施 ? 新版 GMP對質量管理體系的定義： ? 第二條 —— 企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。 ? 在進行任何變更后，應進行評估以確認實現(xiàn)了質量目標并沒有出現(xiàn)對產(chǎn)品質量的非預期的有害影響 。 ? 當一種變化是重大的，不論是計劃的或非計劃的，都有必要重新進行驗證或確認。 ? 非計劃的變化（偏差）：包括任何形式的系統(tǒng)失效，偏差、缺陷或不合格產(chǎn)品，以及其他問題。 1. QRM與 PQS的一體化建設 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 因此，以風險為基礎的 PQS的設計過程可以表示如下： 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 在 PQS建立和驗證之后，大家都希望不會出現(xiàn)變化，但變化總是通過兩種方式出現(xiàn)： ? 計劃的變化（變更）：包括廠房、設備、物料、工藝及監(jiān)控方法等關鍵因素做出變更。 12 2023/1/29 第一百三十八條 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。 ? 應在科學技術基礎上制定出能夠滿足可接受標準要求的控制方法。 10 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 影響藥品質量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)： – 人員操作：關鍵崗位的人員標準、關鍵操作的標準、監(jiān)控標準等 – 廠房與設備維護：關鍵設備的使用、校準、清潔和維護標準等 – 倉儲與物料管理：關鍵物料的質量標準、供應商標準、倉儲運輸環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等 – 生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標準，如關鍵步驟和關鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質量標準和檢測方法等 – 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓差和氣流控制標準、溫濕度標準等 ? 所有關鍵因素的控制標準都必須要符合?！盀榱丝煽康貙崿F(xiàn)質量目標，企業(yè)必須全面系統(tǒng)地設計并正確地執(zhí)行 PQS并與 GMP和QRM相互融合”（見新修訂的 EU GMP第一章）。如果 GMP 僅關注那些與產(chǎn)品關鍵質量特性和工藝無關的條款要求，那么這種符合性是不能保證產(chǎn)品質量的。 被動地去符合指南的要求：實踐中會走形式甚至感覺迷茫 ? PQS：因為發(fā)現(xiàn)了新的影響產(chǎn)品質量的風險，我們需要制定新的控制措施和可接受標準。 4 2023/1/29 5 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 2023年， FDA發(fā)布 《 基于風險的 21世紀的 cGMP》 ，提出在風險評估的基礎上將質量設計到產(chǎn)品中，繼而 ICH 根據(jù)這一指導思想起草了指導文件 Q Q9和 Q10： ? Q8 – 藥品研發(fā)： ? CTPP和 CQAs ? CPP和設計空間 ? QbD和 PAT ? Q9 – 質量風險管理（ QRM）： ? QRM的原則和程序 ? 規(guī)范的評估方法和應用 ? Q10 – 藥品質量體系（ PQS）： ? 藥品生命周期 ? 知識管理 ? 體系不斷完善 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 歐盟修訂了 EU GMP的第一章藥品質量體系： ? 為了與 ICH Q10的理念和用詞相匹配 ? 用藥品質量體系（ PQS）全面替代了質量保證（ QA）， ? 將 ICH Q10納入 EU GMP 的第三部分，作為 GMP第一章的補充說明。 ? 上世紀末 FDA認識到基于 GMP和行業(yè)統(tǒng)一要求限制了上市后藥品的質量提升、技術創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。標志著質量管理從“質量檢驗”提升至“質量保證” ——―好的產(chǎn)品首先是驗證 /生產(chǎn)出來的，然后才是控制 /檢驗出來的”。 孫悅平 Tel: 13910816611 Email: 2023年 8月 31日 以風險為基礎的質量體系 及藥品生產(chǎn)的物料管理 2 2023/1/29 自我介紹 ? 孫悅平 ? 12年藥理學和毒理學研究經(jīng)歷 ? 19781979：北京市藥檢所藥理室研究人員 ? 19821990：首都醫(yī)科大學藥理學教研室講師 ? 19861988：瑞典皇家醫(yī)學院毒理部訪問學者 ? 23年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷 ? 19901991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊經(jīng)理 ? 19911994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理 ? 19942023：醫(yī)藥咨詢公司高級咨詢師 ? 2023至今：獨立咨詢師， WHO外聘顧問 以風險為基礎的質量體系 及藥品生產(chǎn)的物料管理 1. QRM與 PQS的一體化建設 2. QRM計劃和組織實施 3. 原輔料管理 4. 物料供應商的管理 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? ―以風險為基礎的 ‖的由來： ? GMP發(fā)展的第一個里程碑： 1963年美國 FDA頒布世界上第一部 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 ，對藥品生產(chǎn)過程進行質量控制 ——―好的產(chǎn)品是控制 /檢驗出來的 ‖。 ? GMP發(fā)展的第二個里程碑： 1978年 6月， FDA GMP發(fā)布的 《 藥品工藝檢查驗收標準 》 ，提出了驗證的要求。然而，要求的“驗證”大多是基于 GMP要求和行業(yè)標準而不是基于風險評估。因此必須為 GMP尋找新的基礎，以適應、鼓勵和促進技術創(chuàng)新和使企業(yè)形成質量體系不斷完善和提升的管理機制。 ——（ 2023年 1月 30日生效） 7 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? PQS與傳統(tǒng) GMP的差別： ? 為完善質量體系的行動提供一種新的思維邏輯： ? 傳統(tǒng) GMP：因為發(fā)現(xiàn)與 GMP條款有差距，我們不得不進行改進。 主動地設計和完善質量體系：實踐中感覺受激勵和有成就感 ? PQS要求對所有影響藥品質量的關鍵因素進行控制，但沒有也不可能提出哪些是關鍵因素， 因此這一體系必須建立在風險評估的基礎上。因此，GMP要求只是最低標準，是 PQS的一部分。 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? PQS的設計始于生產(chǎn)工藝的研發(fā)： ? 首先建立產(chǎn)品質量目標檔案（ QTPP, Quality Target Product Profile） ? 識別藥品的關鍵質量特性（ CQAs） ? 研究原輔料成分的質量特性 ? 選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設置關鍵工藝參數(shù)（ CPPs） ? 制定適合的質量控制戰(zhàn)略 ? 將生產(chǎn)工藝的技術解決方案、物料和產(chǎn)品的質量標準和控制策略寫成注冊文件，申請上市許可證書 8 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉移后，應識別和研究可能對工藝和產(chǎn)品特性產(chǎn)生影響的所有因素，以形成新的控制戰(zhàn)略。 1. QRM與 PQS的一體化建設 ? 關鍵影響因素控制方法和可接受標準的確認和驗證： ? 應通過審慎的戰(zhàn)略思考建立關鍵因素的可接受標準或控制范圍，所有這些因素和相關的可接受標準應包含在驗證總計劃之中。這些技術方法和可接受標準應通過驗證和確認程序的檢驗。 確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。特點是變化原因清楚，影響和后果不清楚，所以風險評估重點在于變更可能的影響的識別。特點是后果清楚，變化的原因不一定清楚，因此風險評估的重點在于根本原因調查。 15