【正文】 確性 ，并形成文件 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 應(yīng)制定一份高級(jí)別文件， QRM主文件，作為計(jì)劃的和系統(tǒng)的 QRM活動(dòng)的依據(jù)，它應(yīng)包含以下內(nèi)容： ? 公司的 QRM的方針政策 ? QRM的適用范圍和模塊劃分 ? QRM的組織結(jié)構(gòu)和評(píng)估團(tuán)隊(duì) ? 職責(zé)劃分和決策程序 ? 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的程序和相關(guān)工具 ? 文件體系和相關(guān)表格 ? 下層文件： QRM 年度計(jì)劃 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 有組織、有計(jì)劃的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)： ? ICH Q10 …… 體系的設(shè)計(jì)應(yīng)適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理原則，包括采用適當(dāng)?shù)墓ぞ摺? ? 問(wèn)題： ? 如何對(duì)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行管理，并將其應(yīng)用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？ ? 在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)中，如何保證參與評(píng)估的人員能覆蓋所有必要的知識(shí)？ 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則（中國(guó)新版 GMP）： ? 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則（中國(guó)新版 GMP）： ? 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。 ? 這份風(fēng)險(xiǎn)清單中或許只有少部分因素是需要嚴(yán)格控制的，而對(duì)于一個(gè)因素是否需要進(jìn)行控制的評(píng)判取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 ? 問(wèn)題： ? 貴企業(yè)是否有“影響藥品質(zhì)量的所有因素”的清單呢？ ? 如何確定“影響藥品質(zhì)量的所有因素”？ ? “有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)”包含了哪些活動(dòng)？你們的質(zhì)量部門是否安排的計(jì)劃了足夠的這些活動(dòng)？ 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? “影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素”是 QRM的管理對(duì)象： ? 對(duì)“所有因素”的識(shí)別是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)，因此質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)有一份“所有因素”的清單。（將在后面詳述） 17 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 新版 GMP對(duì)質(zhì)量管理體系的定義： ? 第二條 —— 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。 ? 在進(jìn)行任何變更后，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估以確認(rèn)實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量目標(biāo)并沒(méi)有出現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的非預(yù)期的有害影響 。 ? 當(dāng)一種變化是重大的，不論是計(jì)劃的或非計(jì)劃的，都有必要重新進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。 ? 非計(jì)劃的變化（偏差）：包括任何形式的系統(tǒng)失效，偏差、缺陷或不合格產(chǎn)品，以及其他問(wèn)題。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 因此，以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的 PQS的設(shè)計(jì)過(guò)程可以表示如下： 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 在 PQS建立和驗(yàn)證之后，大家都希望不會(huì)出現(xiàn)變化，但變化總是通過(guò)兩種方式出現(xiàn)： ? 計(jì)劃的變化（變更）：包括廠房、設(shè)備、物料、工藝及監(jiān)控方法等關(guān)鍵因素做出變更。 12 2023/1/29 第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。 ? 應(yīng)在科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)上制定出能夠滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)要求的控制方法。 10 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機(jī)、料、法、環(huán)： – 人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作的標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等 – 廠房與設(shè)備維護(hù)：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)等 – 倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、倉(cāng)儲(chǔ)運(yùn)輸環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等 – 生產(chǎn)工藝過(guò)程控制：各種過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等 – 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)、壓差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等 ? 所有關(guān)鍵因素的控制標(biāo)準(zhǔn)都必須要符合?！盀榱丝煽康貙?shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，企業(yè)必須全面系統(tǒng)地設(shè)計(jì)并正確地執(zhí)行 PQS并與 GMP和QRM相互融合”（見(jiàn)新修訂的 EU GMP第一章）。如果 GMP 僅關(guān)注那些與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性和工藝無(wú)關(guān)的條款要求，那么這種符合性是不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的。 被動(dòng)地去符合指南的要求：實(shí)踐中會(huì)走形式甚至感覺(jué)迷茫 ? PQS：因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了新的影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，我們需要制定新的控制措施和可接受標(biāo)準(zhǔn)。 4 2023/1/29 5 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 2023年， FDA發(fā)布 《 基于風(fēng)險(xiǎn)的 21世紀(jì)的 cGMP》 ，提出在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上將質(zhì)量設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中，繼而 ICH 根據(jù)這一指導(dǎo)思想起草了指導(dǎo)文件 Q Q9和 Q10： ? Q8 – 藥品研發(fā)： ? CTPP和 CQAs ? CPP和設(shè)計(jì)空間 ? QbD和 PAT ? Q9 – 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（ QRM）： ? QRM的原則和程序 ? 規(guī)范的評(píng)估方法和應(yīng)用 ? Q10 – 藥品質(zhì)量體系（ PQS）： ? 藥品生命周期 ? 知識(shí)管理 ? 體系不斷完善 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 歐盟修訂了 EU GMP的第一章藥品質(zhì)量體系： ? 為了與 ICH Q10的理念和用詞相匹配 ? 用藥品質(zhì)量體系（ PQS）全面替代了質(zhì)量保證（ QA）， ? 將 ICH Q10納入 EU GMP 的第三部分，作為 GMP第一章的補(bǔ)充說(shuō)明。 ? 上世紀(jì)末 FDA認(rèn)識(shí)到基于 GMP和行業(yè)統(tǒng)一要求限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。標(biāo)志著質(zhì)量管理從“質(zhì)量檢驗(yàn)”提升至“質(zhì)量保證” ——―好的產(chǎn)品首先是驗(yàn)證 /生產(chǎn)出來(lái)的，然后才是控制 /檢驗(yàn)出來(lái)的”。 孫悅平 Tel: 13910816611 Email: 2023年 8月 31日 以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的質(zhì)量體系 及藥品生產(chǎn)的物料管理 2 2023/1/29 自我介紹 ? 孫悅平 ? 12年藥理學(xué)和毒理學(xué)研究經(jīng)歷 ? 19781979：北京市藥檢所藥理室研究人員 ? 19821990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師 ? 19861988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問(wèn)學(xué)者 ? 23年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷 ? 19901991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊(cè)經(jīng)理 ? 19911994：德國(guó)漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊(cè)經(jīng)理 ? 19942023：醫(yī)藥咨詢公司高級(jí)咨詢師 ? 2023至今：獨(dú)立咨詢師， WHO外聘顧問(wèn) 以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的質(zhì)量體系 及藥品生產(chǎn)的物料管理 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 3. 原輔料管理 4. 物料供應(yīng)商的管理 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? ―以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的 ‖的由來(lái)： ? GMP發(fā)展的第一個(gè)里程碑： 1963年美國(guó) FDA頒布世界上第一部 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制 ——―好的產(chǎn)品是控制 /檢驗(yàn)出來(lái)的 ‖。 ? GMP發(fā)展的第二個(gè)里程碑： 1978年 6月， FDA GMP發(fā)布的 《 藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) 》 ，提出了驗(yàn)證的要求。然而，要求的“驗(yàn)證”大多是基于 GMP要求和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)而不是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此必須為 GMP尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵(lì)和促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新和使企業(yè)形成質(zhì)量體系不斷完善和提升的管理機(jī)制。 ——（ 2023年 1月 30日生效） 7 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? PQS與傳統(tǒng) GMP的差別： ? 為完善質(zhì)量體系的行動(dòng)提供一種新的思維邏輯： ? 傳統(tǒng) GMP：因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)與 GMP條款有差距，我們不得不進(jìn)行改進(jìn)。 主動(dòng)地設(shè)計(jì)和完善質(zhì)量體系：實(shí)踐中感覺(jué)受激勵(lì)和有成就感 ? PQS要求對(duì)所有影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進(jìn)行控制，但沒(méi)有也不可能提出哪些是關(guān)鍵因素， 因此這一體系必須建立在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上。因此，GMP要求只是最低標(biāo)準(zhǔn)，是 PQS的一部分。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? PQS的設(shè)計(jì)始于生產(chǎn)工藝的研發(fā)： ? 首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（ QTPP, Quality Target Product Profile） ? 識(shí)別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（ CQAs） ? 研究原輔料成分的質(zhì)量特性 ? 選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs） ? 制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略 ? 將生產(chǎn)工藝的技術(shù)解決方案、物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制策略寫成注冊(cè)文件，申請(qǐng)上市許可證書 8 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移后，應(yīng)識(shí)別和研究可能對(duì)工藝和產(chǎn)品特性產(chǎn)生影響的所有因素，以形成新的控制戰(zhàn)略。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 關(guān)鍵影響因素控制方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)和驗(yàn)證： ? 應(yīng)通過(guò)審慎的戰(zhàn)略思考建立關(guān)鍵因素的可接受標(biāo)準(zhǔn)或控制范圍，所有這些因素和相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含在驗(yàn)證總計(jì)劃之中。這些技術(shù)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證和確認(rèn)程序的檢驗(yàn)。 確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。特點(diǎn)是變化原因清楚，影響和后果不清楚，所以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)在于變更可能的影響的識(shí)別。特點(diǎn)是后果清楚，變化的原因不一定清楚，因此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重點(diǎn)在于根本原因調(diào)查。 15