【正文】 ? 19821990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師 ? 19861988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問學(xué)者 ? 23年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷 ? 19901991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊經(jīng)理 ? 19911994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理 ? 19942023：醫(yī)藥咨詢公司高級咨詢師 ? 2023至今：獨立咨詢師， WHO外聘顧問 以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量體系 及藥品生產(chǎn)的物料管理 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 2. QRM計劃和組織實施 3. 原輔料管理 4. 物料供應(yīng)商的管理 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? ―以風(fēng)險為基礎(chǔ)的 ‖的由來： ? GMP發(fā)展的第一個里程碑： 1963年美國 FDA頒布世界上第一部 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，對藥品生產(chǎn)過程進行質(zhì)量控制 ——―好的產(chǎn)品是控制 /檢驗出來的 ‖。 ? 上世紀末 FDA認識到基于 GMP和行業(yè)統(tǒng)一要求限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。 被動地去符合指南的要求：實踐中會走形式甚至感覺迷茫 ? PQS：因為發(fā)現(xiàn)了新的影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險，我們需要制定新的控制措施和可接受標準。“為了可靠地實現(xiàn)質(zhì)量目標，企業(yè)必須全面系統(tǒng)地設(shè)計并正確地執(zhí)行 PQS并與 GMP和QRM相互融合”（見新修訂的 EU GMP第一章）。 ? 應(yīng)在科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)上制定出能夠滿足可接受標準要求的控制方法。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 因此，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的 PQS的設(shè)計過程可以表示如下： 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 在 PQS建立和驗證之后，大家都希望不會出現(xiàn)變化，但變化總是通過兩種方式出現(xiàn)： ? 計劃的變化（變更）：包括廠房、設(shè)備、物料、工藝及監(jiān)控方法等關(guān)鍵因素做出變更。 ? 當(dāng)一種變化是重大的，不論是計劃的或非計劃的，都有必要重新進行驗證或確認。（將在后面詳述） 17 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 2. QRM計劃和組織實施 ? 新版 GMP對質(zhì)量管理體系的定義： ? 第二條 —— 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。 ? 這份風(fēng)險清單中或許只有少部分因素是需要嚴格控制的，而對于一個因素是否需要進行控制的評判取決于風(fēng)險評估。 ? 問題： ? 如何對科學(xué)知識和經(jīng)驗進行管理，并將其應(yīng)用于風(fēng)險評估？ ? 在風(fēng)險評估活動中，如何保證參與評估的人員能覆蓋所有必要的知識？ 2. QRM計劃和組織實施 ? 質(zhì)量風(fēng)險管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 ? 為了方便管理，可將總體風(fēng)險劃分若干個模塊，所有模塊之和應(yīng)能夠覆蓋所有質(zhì)量風(fēng)險，如分為： ? 廠房和環(huán)境 ? 設(shè)備設(shè)施 ? 物料和供應(yīng)商 ? 崗位與人員 ? 生產(chǎn)工藝 ? QA/QC監(jiān)控 ? …… 27 2. QRM計劃和組織實施 ? 將 QRM 融入 PQS： ? 有計劃的 QRM活動是PQS建立過程的重要環(huán)節(jié)。每項活動都應(yīng)召集風(fēng)險管理團隊以及有相關(guān)知識的技術(shù)人員參加，并準備好相關(guān)的資料和文件。 ? 然后風(fēng)險評估人員開始轉(zhuǎn)入下一個步驟，針對每一項主要風(fēng)險因素討論采取何種措施來降低風(fēng)險。 ? 正式的風(fēng)險評估程序應(yīng)當(dāng)始于風(fēng)險識別（與 Q9相似），即根本原因的調(diào)查。 ? FMEA的工具也可以用于此類風(fēng)險評估，而 RPN數(shù)值可以為是否進入 CAPA程序的決策提供參考。然而，此類決策應(yīng)當(dāng)填寫一張簡單的表格并歸檔，以說明風(fēng)險決策背后的考慮。 ? 考慮到大部分日常管理經(jīng)驗是在這些工作會議上積累起來的，存在于參會人員之間的討論之中。這樣的會議流程一般也是與 ICH Q9規(guī)定的標準程序是一致的。 ? 在下一周的工作例會上，上一周制定的風(fēng)險降低措施將會得到評估，如果問題還沒有解決，就應(yīng)制定進一步的措施和計劃。 ? 高層管理人員（包括總經(jīng)理）應(yīng)當(dāng)參與到質(zhì)量風(fēng)險回顧和 PQS運行狀況的回顧活動中，以抓住產(chǎn)品、工藝和體系不斷完善的機會。而如果已經(jīng)在清單中，就應(yīng)當(dāng)對相關(guān)風(fēng)險進行重新評估，核查該風(fēng)險是否被低估或降低措施的效果是否不足。 ? 風(fēng)險管理計劃回顧的有效性也應(yīng)當(dāng)受到關(guān)注，例如回顧的頻率要經(jīng)過論證，跟進措施的職責(zé)要明確，回顧性風(fēng)險評估的結(jié)果應(yīng)當(dāng)下達到在適合的范圍內(nèi)。如果需要進行現(xiàn)場審計，首先要確定供應(yīng)商符合 GMP的能力。 ? 列出影響關(guān)鍵物料的關(guān)鍵質(zhì)量特性的所有可能的影響因素，并對其中關(guān)鍵的影響因素建立風(fēng)險降低措施（如列入質(zhì)量評估或現(xiàn)場審計項目清單）。 50 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的檢測： ? 原輔料質(zhì)量標準和檢測項目應(yīng)基于真正影響質(zhì)量的參數(shù)。 ? 逐個包裝取樣的主要考慮：可能存在包裝或標識錯誤。 3. 原輔料管理 ? 有效期和復(fù)驗期： ? 新版 GMP只規(guī)定貯存期內(nèi)有不良狀況時進行復(fù)驗，但未規(guī)定超過復(fù)驗期且復(fù)驗合格是否可以使用。 3. 原輔料管理 第 223條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗； （二） 符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進行驗證： 1. 采用新的檢驗方法； 2. 檢驗方法需變更的； 3. 采用 《 中華人民共和國藥典 》 及其他法定標準未收載的檢驗方法； 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的 藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 …… ? 第 257條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng) 指定專人負責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計 ，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單。 現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告 。 ? 第 261條 改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估； 改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察 。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。 ? 對關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測項目和方法進行風(fēng)險評估，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。 62 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料供應(yīng)商檔案的內(nèi)容： ? 供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件和其他信息 ? 質(zhì)量協(xié)議或技術(shù)協(xié)議 ? 供應(yīng)商提供的質(zhì)量標準，及與用戶需求標準的對比 ? 供應(yīng)商的檢驗報告和樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告 ? 現(xiàn)場審計記錄和報告 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告 ? 定期的質(zhì)量回顧審核報告 ? 重要的產(chǎn)品質(zhì)量信息（包括數(shù)據(jù)和文獻信息），如雜質(zhì)檔案、晶型、粉體性質(zhì)等 ? 檔案的維護應(yīng)體現(xiàn) ―知識管理 ‖理念，對內(nèi)容應(yīng)有動態(tài)積累和評估，為風(fēng)險評估和體系不斷完善提供支持。 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計的程序和審核表內(nèi)容應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核、批準，可根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果調(diào)整不同物料的審核內(nèi)容。 ? 制劑生產(chǎn)工藝的特點： ? 物理過程：用原料藥與輔料按配方組合和加工； ? 工藝控制和工藝驗證通常與含量均一度和環(huán)境潔凈度控制相關(guān)； ? 通常不包含純化步驟，而更重視含量均一度； ? 通常不對產(chǎn)品、物料或中間體進行返工、再加工或回收 67 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 組織機構(gòu)和人員管理： ? 質(zhì)量保證體系的組織機構(gòu)圖及質(zhì)量部門的獨立性 ? QA和 QC的人員的資質(zhì)和數(shù)量 ? 關(guān)鍵人員的資歷、經(jīng)驗和職責(zé)描述 ? 人員培訓(xùn) 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 質(zhì)量保證體系： ? GMP文件的批準和管理 ? 供應(yīng)商管理 ? 產(chǎn)品放行的控制程序 ? 偏差調(diào)查和處理 ? 變更控制 ? 自檢和審計 ? 投訴和不合格品的管理 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 69 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 庫房管理： ? 接收區(qū)的管理 ? 庫房環(huán)境、溫濕度監(jiān)控和記錄 ? 區(qū)域分隔和狀態(tài)標識 ? 高敏感、高毒性物料（如果有的話） ? 標簽管理 ? 取樣程序和取樣環(huán)境 ? 退貨和不合格品的管理 70 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 生產(chǎn)場地和設(shè)備： ? 了解廠區(qū)周圍環(huán)境，是否同時生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等，以排除交叉污染的可能； ? 采購的原料藥是否在專用廠房中生產(chǎn)，如果廠房不是專用的，應(yīng)要求提供其他產(chǎn)品的清單，評估可能的交叉污染風(fēng)險，并嚴格審查設(shè)備清潔驗證資料； ? 原料藥生產(chǎn)工藝包括合成、發(fā)酵、提取或不同工藝類型的組合。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 批管理： ? 批的定義和可追溯性，包括生產(chǎn)用原料、回收的母液和溶劑等均應(yīng)納入批管理。 ? 對于回收和套用物料也應(yīng)賦予單獨的批號，并執(zhí)行物料、中間產(chǎn)品的放行制度，以保證可追溯性。 ? 應(yīng)注意回收母液或溶劑的套用比例，是否會影響后續(xù)批次的產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 是否有文件規(guī)定重