【正文】 ? 原輔料作為藥品生產(chǎn)關(guān)鍵物料必須要對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，審計(jì)員應(yīng)當(dāng)提前準(zhǔn)備有針對性的審計(jì)表，詳細(xì)考察對影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，以降低風(fēng)險(xiǎn)。 ? QA應(yīng)設(shè)專人對原輔料供應(yīng)商進(jìn)行管理，并對其做系統(tǒng)的培訓(xùn)，以降低原輔料對制劑質(zhì)量的不良影響。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更： ? 關(guān)鍵物料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更 ? 原輔料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更 ? 藥典標(biāo)準(zhǔn)的提高 ? 采購方要求增加檢測項(xiàng)目或改變檢測方法，協(xié)調(diào)方式： ? 供應(yīng)商承諾符合采購方的要求，并增加相應(yīng)檢測 ? 供應(yīng)商拒絕額外的檢測，采購方對質(zhì)量認(rèn)可后自行檢測 ? 如果雙方均未檢測，而該項(xiàng)目屬于影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，則使用方存在嚴(yán)重的 GMP缺陷 85 2023/1/29 總結(jié) ? 藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理是質(zhì)量保證體系的一部分，而藥品質(zhì)量保證體系應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)之上。 ? 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)承諾將重要的變更主動(dòng)通知使用企業(yè)。 83 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料生產(chǎn)工藝的變更控制： ? 最終使用方應(yīng)掌握原輔料生產(chǎn)中一些關(guān)鍵因素的變更情況。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料供應(yīng)商的變更控制： 第 104條 物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 質(zhì)量評估 ，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。 ? 實(shí)驗(yàn)室管理（文件、記錄、報(bào)告單、試劑等）； ? 考察 OOS的處理程序和處理紀(jì)錄。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – QC實(shí)驗(yàn)室： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，特別是藥典沒有收載的檢測項(xiàng)目； ? 考察檢驗(yàn)方法和是否進(jìn)行了全檢，同時(shí)考察方法驗(yàn)證（特別是色譜學(xué)方法），并考察標(biāo)準(zhǔn)品的來源和工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化； ? 結(jié)合工藝中使用的有機(jī)溶劑情況，考察殘留溶媒的分析和監(jiān)控。 ? 重新加工（ Reworking）是指針對不合格的批次，用與已建立的工藝不同工藝進(jìn)行加工。 注： ? 返工（ Reprocessing）是指用已確立的工藝過程進(jìn)行加工。 ? 重新加工的工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，考察是否可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)或影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必要時(shí)應(yīng)補(bǔ)充穩(wěn)定性研究資料； ? 在決定對不符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的批號(hào)進(jìn)行重新加工前，應(yīng)當(dāng)對不符合的原因進(jìn)行調(diào)查。 ? 考察變更前后的分析報(bào)告，考察雜質(zhì)是否有改變，晶型或粉體性質(zhì)是否有變化。 ? 是否有文件規(guī)定重大變更會(huì)通知最終用戶。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 變更控制： ? 原料藥生產(chǎn)商的變更控制關(guān)系到最終用戶的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)重點(diǎn)考察。 ? 應(yīng)注意回收母液或溶劑的套用比例，是否會(huì)影響后續(xù)批次的產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 應(yīng)在現(xiàn)場實(shí)際考察是否有回收溶劑或母液的單獨(dú)的接收容器，如何取樣和檢測。 ? 對于回收和套用物料也應(yīng)賦予單獨(dú)的批號(hào)，并執(zhí)行物料、中間產(chǎn)品的放行制度，以保證可追溯性。 ? 成品的混批應(yīng)注意不合格批次混入合格批次的情況。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 批管理： ? 批的定義和可追溯性，包括生產(chǎn)用原料、回收的母液和溶劑等均應(yīng)納入批管理。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 精干包車間和空調(diào)系統(tǒng)： ? 環(huán)境凈化級別（無菌原料藥應(yīng)與無菌制劑生產(chǎn)的凈化標(biāo)準(zhǔn)相同） ? 空調(diào)系統(tǒng)是否專用，過濾器、壓差（與制劑生產(chǎn)的規(guī)范相同） ? 是否易清潔，房間和設(shè)備表面是否光潔 ? 物料開放的位置是否有良好的保護(hù) ? 最終產(chǎn)品精制所使用的溶劑，級別和檢測項(xiàng)目 ? 干燥設(shè)備清洗所使用的溶劑和清洗效果 ? 過篩的篩網(wǎng)的材質(zhì)及完整性，如何防止金屬絲的脫落 ? 物料、包裝材料和標(biāo)簽的管理，是否有混淆的可能 ? 取樣的程序 72 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 關(guān)鍵物料的管理： ? 原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和催化劑等其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料； ? 關(guān)鍵物料來源必須固定，應(yīng)有供應(yīng)商檔案和審計(jì)報(bào)告； ? 關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括鑒別實(shí)驗(yàn)，雜質(zhì)檢查（無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)）和含量測定。 ? 制劑生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)： ? 物理過程：用原料藥與輔料按配方組合和加工； ? 工藝控制和工藝驗(yàn)證通常與含量均一度和環(huán)境潔凈度控制相關(guān)； ? 通常不包含純化步驟，而更重視含量均一度； ? 通常不對產(chǎn)品、物料或中間體進(jìn)行返工、再加工或回收 67 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 組織機(jī)構(gòu)和人員管理： ? 質(zhì)量保證體系的組織機(jī)構(gòu)圖及質(zhì)量部門的獨(dú)立性 ? QA和 QC的人員的資質(zhì)和數(shù)量 ? 關(guān)鍵人員的資歷、經(jīng)驗(yàn)和職責(zé)描述 ? 人員培訓(xùn) 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 質(zhì)量保證體系： ? GMP文件的批準(zhǔn)和管理 ? 供應(yīng)商管理 ? 產(chǎn)品放行的控制程序 ? 偏差調(diào)查和處理 ? 變更控制 ? 自檢和審計(jì) ? 投訴和不合格品的管理 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告 69 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 庫房管理： ? 接收區(qū)的管理 ? 庫房環(huán)境、溫濕度監(jiān)控和記錄 ? 區(qū)域分隔和狀態(tài)標(biāo)識(shí) ? 高敏感、高毒性物料（如果有的話） ? 標(biāo)簽管理 ? 取樣程序和取樣環(huán)境 ? 退貨和不合格品的管理 70 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 生產(chǎn)場地和設(shè)備： ? 了解廠區(qū)周圍環(huán)境，是否同時(shí)生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等，以排除交叉污染的可能； ? 采購的原料藥是否在專用廠房中生產(chǎn)，如果廠房不是專用的，應(yīng)要求提供其他產(chǎn)品的清單，評估可能的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)格審查設(shè)備清潔驗(yàn)證資料； ? 原料藥生產(chǎn)工藝包括合成、發(fā)酵、提取或不同工藝類型的組合。 65 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)程序： ? 審計(jì)前的準(zhǔn)備工作，應(yīng)要求對方提供生產(chǎn)場地主文件（ SMF）或與被審計(jì)企業(yè)和產(chǎn)品相關(guān)參考資料，用以制定審計(jì)的工作計(jì)劃； ? 根據(jù)被審計(jì)產(chǎn)品的重要性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，現(xiàn)場審計(jì)通常需要 12天時(shí)間； ? 應(yīng)事先與被審計(jì)企業(yè)溝通，確定審計(jì)的范圍和陪同人員的情況； ? 如果對方以技術(shù)保密等理由拒絕透露關(guān)鍵工藝細(xì)節(jié)和參觀生產(chǎn)現(xiàn)場，可以調(diào)整審計(jì)范圍，必要時(shí)應(yīng)要求對方保證未透露的技術(shù)環(huán)節(jié)不會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響； ? 現(xiàn)場審計(jì)最好安排在實(shí)際生產(chǎn)操作期間，一般按照生產(chǎn)工藝的流程考察，并安排至少半天時(shí)間考察 GMP文件和相關(guān)記錄； ? 現(xiàn)場審計(jì)記錄應(yīng)實(shí)時(shí)填寫，最好記錄在預(yù)先打印好的審核單上。 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)的程序和審核表內(nèi)容應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核、批準(zhǔn)，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果調(diào)整不同物料的審核內(nèi)容。 64 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 關(guān)鍵物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估必須包含現(xiàn)場審計(jì)，審計(jì)合格方可批準(zhǔn)。 62 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料供應(yīng)商檔案的內(nèi)容： ? 供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件和其他信息 ? 質(zhì)量協(xié)議或技術(shù)協(xié)議 ? 供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及與用戶需求標(biāo)準(zhǔn)的對比 ? 供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告和樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告 ? 現(xiàn)場審計(jì)記錄和報(bào)告 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告 ? 定期的質(zhì)量回顧審核報(bào)告 ? 重要的產(chǎn)品質(zhì)量信息（包括數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)信息），如雜質(zhì)檔案、晶型、粉體性質(zhì)等 ? 檔案的維護(hù)應(yīng)體現(xiàn) ―知識(shí)管理 ‖理念，對內(nèi)容應(yīng)有動(dòng)態(tài)積累和評估，為風(fēng)險(xiǎn)評估和體系不斷完善提供支持。 ? 對關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時(shí)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。 ? 對關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測項(xiàng)目和方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。 60 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 物料供應(yīng)商的管理： ? 對關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理程序。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時(shí)，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。 59 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 263條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng) 與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議 ，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。 ? 第 261條 改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估； 改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察 。 58 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 260條 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估 至少應(yīng)當(dāng)包括 ：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告。 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)有報(bào)告 。 57 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 258條 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng) 核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。 ……