【正文】 ? 這份風險清單中或許只有少部分因素是需要嚴格控制的，而對于一個因素是否需要進行控制的評判取決于風險評估。 ? 為了方便管理，可將總體風險劃分若干個模塊，所有模塊之和應能夠覆蓋所有質(zhì)量風險，如分為： ? 廠房和環(huán)境 ? 設備設施 ? 物料和供應商 ? 崗位與人員 ? 生產(chǎn)工藝 ? QA/QC監(jiān)控 ? …… 27 2. QRM計劃和組織實施 ? 將 QRM 融入 PQS： ? 有計劃的 QRM活動是PQS建立過程的重要環(huán)節(jié)。 ? 然后風險評估人員開始轉入下一個步驟，針對每一項主要風險因素討論采取何種措施來降低風險。 ? FMEA的工具也可以用于此類風險評估，而 RPN數(shù)值可以為是否進入 CAPA程序的決策提供參考。 ? 考慮到大部分日常管理經(jīng)驗是在這些工作會議上積累起來的，存在于參會人員之間的討論之中。 ? 在下一周的工作例會上，上一周制定的風險降低措施將會得到評估，如果問題還沒有解決，就應制定進一步的措施和計劃。而如果已經(jīng)在清單中，就應當對相關風險進行重新評估，核查該風險是否被低估或降低措施的效果是否不足。如果需要進行現(xiàn)場審計，首先要確定供應商符合 GMP的能力。 50 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的檢測： ? 原輔料質(zhì)量標準和檢測項目應基于真正影響質(zhì)量的參數(shù)。 3. 原輔料管理 ? 有效期和復驗期： ? 新版 GMP只規(guī)定貯存期內(nèi)有不良狀況時進行復驗，但未規(guī)定超過復驗期且復驗合格是否可以使用。 主要物料的確定應當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的 藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 現(xiàn)場質(zhì)量審計應當有報告 。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關鍵因素發(fā)生重大改變時，還應當盡快進行相關的現(xiàn)場質(zhì)量審計。 62 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 原輔料供應商檔案的內(nèi)容： ? 供應商的資質(zhì)證明文件和其他信息 ? 質(zhì)量協(xié)議或技術協(xié)議 ? 供應商提供的質(zhì)量標準，及與用戶需求標準的對比 ? 供應商的檢驗報告和樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告 ? 現(xiàn)場審計記錄和報告 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告 ? 定期的質(zhì)量回顧審核報告 ? 重要的產(chǎn)品質(zhì)量信息（包括數(shù)據(jù)和文獻信息），如雜質(zhì)檔案、晶型、粉體性質(zhì)等 ? 檔案的維護應體現(xiàn) ―知識管理 ‖理念，對內(nèi)容應有動態(tài)積累和評估，為風險評估和體系不斷完善提供支持。 ? 制劑生產(chǎn)工藝的特點： ? 物理過程：用原料藥與輔料按配方組合和加工； ? 工藝控制和工藝驗證通常與含量均一度和環(huán)境潔凈度控制相關； ? 通常不包含純化步驟，而更重視含量均一度； ? 通常不對產(chǎn)品、物料或中間體進行返工、再加工或回收 67 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 組織機構和人員管理： ? 質(zhì)量保證體系的組織機構圖及質(zhì)量部門的獨立性 ? QA和 QC的人員的資質(zhì)和數(shù)量 ? 關鍵人員的資歷、經(jīng)驗和職責描述 ? 人員培訓 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 質(zhì)量保證體系： ? GMP文件的批準和管理 ? 供應商管理 ? 產(chǎn)品放行的控制程序 ? 偏差調(diào)查和處理 ? 變更控制 ? 自檢和審計 ? 投訴和不合格品的管理 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 69 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 庫房管理： ? 接收區(qū)的管理 ? 庫房環(huán)境、溫濕度監(jiān)控和記錄 ? 區(qū)域分隔和狀態(tài)標識 ? 高敏感、高毒性物料（如果有的話） ? 標簽管理 ? 取樣程序和取樣環(huán)境 ? 退貨和不合格品的管理 70 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 生產(chǎn)場地和設備： ? 了解廠區(qū)周圍環(huán)境，是否同時生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等，以排除交叉污染的可能； ? 采購的原料藥是否在專用廠房中生產(chǎn)，如果廠房不是專用的，應要求提供其他產(chǎn)品的清單，評估可能的交叉污染風險，并嚴格審查設備清潔驗證資料； ? 原料藥生產(chǎn)工藝包括合成、發(fā)酵、提取或不同工藝類型的組合。 ? 對于回收和套用物料也應賦予單獨的批號，并執(zhí)行物料、中間產(chǎn)品的放行制度，以保證可追溯性。 ? 是否有文件規(guī)定重大變更會通知最終用戶。 ? 重新加工（ Reworking）是指針對不合格的批次，用與已建立的工藝不同工藝進行加工。質(zhì)量管理部門應當指定專人負責變更控制。 4. 物料供應商的管理 ? 原輔料質(zhì)量標準和檢測方法的變更： ? 關鍵物料和中間體質(zhì)量標準和檢測方法的變更 ? 原輔料成品質(zhì)量標準和檢測方法的變更 ? 藥典標準的提高 ? 采購方要求增加檢測項目或改變檢測方法，協(xié)調(diào)方式： ? 供應商承諾符合采購方的要求，并增加相應檢測 ? 供應商拒絕額外的檢測，采購方對質(zhì)量認可后自行檢測 ? 如果雙方均未檢測，而該項目屬于影響制劑質(zhì)量的關鍵因素，則使用方存在嚴重的 GMP缺陷 85 2023/1/29 總結 ? 藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理是質(zhì)量保證體系的一部分，而藥品質(zhì)量保證體系應建立在風險評估的基礎之上。 ? QA應設專人對原輔料供應商進行管理，并對其做系統(tǒng)的培訓，以降低原輔料對制劑質(zhì)量的不良影響。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察。 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – QC實驗室： ? 質(zhì)量標準的依據(jù)，特別是藥典沒有收載的檢測項目； ? 考察檢驗方法和是否進行了全檢，同時考察方法驗證（特別是色譜學方法），并考察標準品的來源和工作標準品的標化； ? 結合工藝中使用的有機溶劑情況，考察殘留溶媒的分析和監(jiān)控。 ? 考察變更前后的分析報告，考察雜質(zhì)是否有改變，晶型或粉體性質(zhì)是否有變化。 ? 應在現(xiàn)場實際考察是否有回收溶劑或母液的單獨的接收容器，如何取樣和檢測。 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 精干包車間和空調(diào)系統(tǒng)： ? 環(huán)境凈化級別（無菌原料藥應與無菌制劑生產(chǎn)的凈化標準相同） ? 空調(diào)系統(tǒng)是否專用，過濾器、壓差（與制劑生產(chǎn)的規(guī)范相同） ? 是否易清潔，房間和設備表面是否光潔 ? 物料開放的位置是否有良好的保護 ? 最終產(chǎn)品精制所使用的溶劑，級別和檢測項目 ? 干燥設備清洗所使用的溶劑和清洗效果 ? 過篩的篩網(wǎng)的材質(zhì)及完整性，如何防止金屬絲的脫落 ? 物料、包裝材料和標簽的管理，是否有混淆的可能 ? 取樣的程序 72 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 現(xiàn)場審計要點 – 關鍵物料的管理： ? 原料藥生產(chǎn)的關鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和催化劑等其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料； ? 關鍵物料來源必須固定，應有供應商檔案和審計報告； ? 關鍵物料的質(zhì)量標準應當至少包括鑒別實驗，雜質(zhì)檢查（無機和有機雜質(zhì)）和含量測定。 64 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 關鍵物料供應商的質(zhì)量評估必須包含現(xiàn)場審計，審計合格方可批準。 60 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 物料供應商的管理： ? 對關鍵物料的供應商應執(zhí)行嚴格的風險管理程序。 58 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 第 260條 質(zhì)量管理部門對物料供應商的評估 至少應當包括 ：供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。 56 2023/1/29 4. 物料供應商的管理 ? 第 256條 應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質(zhì)、 選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。 ? 原料藥在國外一般采用復驗期而不是有效期，超過復驗期的原輔料經(jīng)檢驗合格后，可以使用，但不可延長復驗期。 ? 可以根據(jù)風險評估的原則對某些非關鍵項目逐步加大監(jiān)控周期。 41 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的前瞻性風險評估： ? 應根據(jù)上述風險評估程序確定哪些屬于關鍵物料（主要物料）。 37 2023/1/29 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估（續(xù)）： ? 所有單獨的風險評估及其輸出的結果的都應當?shù)玫交仡櫡治觯⒁卸ㄆ诘目刂拼胧┖驮僭u估以確保其有效性，即與當前的狀況和控制相對應。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風險回顧或回顧性風險評估： ? 在下一年度的風險管理計劃中，風險評估團隊應當對每一個風險模塊進行回顧。 ? 公司應當擬定一份與前一張幻燈片相似的標準的會議記錄表格，將會議溝通內(nèi)容的記錄從記錄本轉移到表格上，并將其歸檔到QRM文件體系之中。 ? 如果風險級別較低，可采用非正式的程序。 2. QRM計劃和組織實施 ? 以下表格可適用于系統(tǒng)的風險評估： 名稱：風險評估對象的名稱或編碼 系統(tǒng)失效：指風險的現(xiàn)象描述，通常與風險可能性（ P）的評判相關聯(lián) 失效模式：指失效如何對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的描述，通常