【正文】 ? 這份風(fēng)險清單中或許只有少部分因素是需要嚴(yán)格控制的，而對于一個因素是否需要進(jìn)行控制的評判取決于風(fēng)險評估。 ? 為了方便管理，可將總體風(fēng)險劃分若干個模塊，所有模塊之和應(yīng)能夠覆蓋所有質(zhì)量風(fēng)險，如分為： ? 廠房和環(huán)境 ? 設(shè)備設(shè)施 ? 物料和供應(yīng)商 ? 崗位與人員 ? 生產(chǎn)工藝 ? QA/QC監(jiān)控 ? …… 27 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 將 QRM 融入 PQS： ? 有計(jì)劃的 QRM活動是PQS建立過程的重要環(huán)節(jié)。 ? 然后風(fēng)險評估人員開始轉(zhuǎn)入下一個步驟，針對每一項(xiàng)主要風(fēng)險因素討論采取何種措施來降低風(fēng)險。 ? FMEA的工具也可以用于此類風(fēng)險評估，而 RPN數(shù)值可以為是否進(jìn)入 CAPA程序的決策提供參考。 ? 考慮到大部分日常管理經(jīng)驗(yàn)是在這些工作會議上積累起來的，存在于參會人員之間的討論之中。 ? 在下一周的工作例會上，上一周制定的風(fēng)險降低措施將會得到評估，如果問題還沒有解決，就應(yīng)制定進(jìn)一步的措施和計(jì)劃。而如果已經(jīng)在清單中，就應(yīng)當(dāng)對相關(guān)風(fēng)險進(jìn)行重新評估，核查該風(fēng)險是否被低估或降低措施的效果是否不足。如果需要進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)，首先要確定供應(yīng)商符合 GMP的能力。 50 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的檢測： ? 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測項(xiàng)目應(yīng)基于真正影響質(zhì)量的參數(shù)。 3. 原輔料管理 ? 有效期和復(fù)驗(yàn)期： ? 新版 GMP只規(guī)定貯存期內(nèi)有不良狀況時進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，但未規(guī)定超過復(fù)驗(yàn)期且復(fù)驗(yàn)合格是否可以使用。 主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的 藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)有報告 。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。 62 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料供應(yīng)商檔案的內(nèi)容： ? 供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件和其他信息 ? 質(zhì)量協(xié)議或技術(shù)協(xié)議 ? 供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及與用戶需求標(biāo)準(zhǔn)的對比 ? 供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告和樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告 ? 現(xiàn)場審計(jì)記錄和報告 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告 ? 定期的質(zhì)量回顧審核報告 ? 重要的產(chǎn)品質(zhì)量信息（包括數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)信息），如雜質(zhì)檔案、晶型、粉體性質(zhì)等 ? 檔案的維護(hù)應(yīng)體現(xiàn) ―知識管理 ‖理念，對內(nèi)容應(yīng)有動態(tài)積累和評估，為風(fēng)險評估和體系不斷完善提供支持。 ? 制劑生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)： ? 物理過程：用原料藥與輔料按配方組合和加工； ? 工藝控制和工藝驗(yàn)證通常與含量均一度和環(huán)境潔凈度控制相關(guān)； ? 通常不包含純化步驟，而更重視含量均一度； ? 通常不對產(chǎn)品、物料或中間體進(jìn)行返工、再加工或回收 67 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 組織機(jī)構(gòu)和人員管理： ? 質(zhì)量保證體系的組織機(jī)構(gòu)圖及質(zhì)量部門的獨(dú)立性 ? QA和 QC的人員的資質(zhì)和數(shù)量 ? 關(guān)鍵人員的資歷、經(jīng)驗(yàn)和職責(zé)描述 ? 人員培訓(xùn) 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 質(zhì)量保證體系： ? GMP文件的批準(zhǔn)和管理 ? 供應(yīng)商管理 ? 產(chǎn)品放行的控制程序 ? 偏差調(diào)查和處理 ? 變更控制 ? 自檢和審計(jì) ? 投訴和不合格品的管理 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告 69 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 庫房管理： ? 接收區(qū)的管理 ? 庫房環(huán)境、溫濕度監(jiān)控和記錄 ? 區(qū)域分隔和狀態(tài)標(biāo)識 ? 高敏感、高毒性物料（如果有的話） ? 標(biāo)簽管理 ? 取樣程序和取樣環(huán)境 ? 退貨和不合格品的管理 70 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 生產(chǎn)場地和設(shè)備： ? 了解廠區(qū)周圍環(huán)境，是否同時生產(chǎn)其它敏感的特殊原料藥，如青霉素類、頭孢類等，以排除交叉污染的可能； ? 采購的原料藥是否在專用廠房中生產(chǎn)，如果廠房不是專用的，應(yīng)要求提供其他產(chǎn)品的清單，評估可能的交叉污染風(fēng)險，并嚴(yán)格審查設(shè)備清潔驗(yàn)證資料； ? 原料藥生產(chǎn)工藝包括合成、發(fā)酵、提取或不同工藝類型的組合。 ? 對于回收和套用物料也應(yīng)賦予單獨(dú)的批號，并執(zhí)行物料、中間產(chǎn)品的放行制度，以保證可追溯性。 ? 是否有文件規(guī)定重大變更會通知最終用戶。 ? 重新加工（ Reworking）是指針對不合格的批次，用與已建立的工藝不同工藝進(jìn)行加工。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更： ? 關(guān)鍵物料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更 ? 原輔料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的變更 ? 藥典標(biāo)準(zhǔn)的提高 ? 采購方要求增加檢測項(xiàng)目或改變檢測方法，協(xié)調(diào)方式： ? 供應(yīng)商承諾符合采購方的要求，并增加相應(yīng)檢測 ? 供應(yīng)商拒絕額外的檢測，采購方對質(zhì)量認(rèn)可后自行檢測 ? 如果雙方均未檢測，而該項(xiàng)目屬于影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，則使用方存在嚴(yán)重的 GMP缺陷 85 2023/1/29 總結(jié) ? 藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理是質(zhì)量保證體系的一部分，而藥品質(zhì)量保證體系應(yīng)建立在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)之上。 ? QA應(yīng)設(shè)專人對原輔料供應(yīng)商進(jìn)行管理，并對其做系統(tǒng)的培訓(xùn)，以降低原輔料對制劑質(zhì)量的不良影響。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – QC實(shí)驗(yàn)室： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，特別是藥典沒有收載的檢測項(xiàng)目； ? 考察檢驗(yàn)方法和是否進(jìn)行了全檢，同時考察方法驗(yàn)證（特別是色譜學(xué)方法），并考察標(biāo)準(zhǔn)品的來源和工作標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)化； ? 結(jié)合工藝中使用的有機(jī)溶劑情況，考察殘留溶媒的分析和監(jiān)控。 ? 考察變更前后的分析報告，考察雜質(zhì)是否有改變，晶型或粉體性質(zhì)是否有變化。 ? 應(yīng)在現(xiàn)場實(shí)際考察是否有回收溶劑或母液的單獨(dú)的接收容器，如何取樣和檢測。 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 精干包車間和空調(diào)系統(tǒng)： ? 環(huán)境凈化級別（無菌原料藥應(yīng)與無菌制劑生產(chǎn)的凈化標(biāo)準(zhǔn)相同） ? 空調(diào)系統(tǒng)是否專用，過濾器、壓差（與制劑生產(chǎn)的規(guī)范相同） ? 是否易清潔，房間和設(shè)備表面是否光潔 ? 物料開放的位置是否有良好的保護(hù) ? 最終產(chǎn)品精制所使用的溶劑，級別和檢測項(xiàng)目 ? 干燥設(shè)備清洗所使用的溶劑和清洗效果 ? 過篩的篩網(wǎng)的材質(zhì)及完整性，如何防止金屬絲的脫落 ? 物料、包裝材料和標(biāo)簽的管理，是否有混淆的可能 ? 取樣的程序 72 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 現(xiàn)場審計(jì)要點(diǎn) – 關(guān)鍵物料的管理： ? 原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵物料主要包括起始物料、精制工藝使用的溶劑和催化劑等其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料； ? 關(guān)鍵物料來源必須固定，應(yīng)有供應(yīng)商檔案和審計(jì)報告； ? 關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括鑒別實(shí)驗(yàn)，雜質(zhì)檢查（無機(jī)和有機(jī)雜質(zhì)）和含量測定。 64 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 關(guān)鍵物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估必須包含現(xiàn)場審計(jì)，審計(jì)合格方可批準(zhǔn)。 60 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 物料供應(yīng)商的管理： ? 對關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險管理程序。 58 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 260條 質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估 至少應(yīng)當(dāng)包括 ：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告。 56 2023/1/29 4. 物料供應(yīng)商的管理 ? 第 256條 應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、 選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。 ? 原料藥在國外一般采用復(fù)驗(yàn)期而不是有效期，超過復(fù)驗(yàn)期的原輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后，可以使用，但不可延長復(fù)驗(yàn)期。 ? 可以根據(jù)風(fēng)險評估的原則對某些非關(guān)鍵項(xiàng)目逐步加大監(jiān)控周期。 41 2023/1/29 3. 原輔料管理 ? 原輔料的前瞻性風(fēng)險評估： ? 應(yīng)根據(jù)上述風(fēng)險評估程序確定哪些屬于關(guān)鍵物料（主要物料）。 37 2023/1/29 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 風(fēng)險回顧或回顧性風(fēng)險評估（續(xù)）： ? 所有單獨(dú)的風(fēng)險評估及其輸出的結(jié)果的都應(yīng)當(dāng)?shù)玫交仡櫡治?，并要有定期的控制措施和再評估以確保其有效性，即與當(dāng)前的狀況和控制相對應(yīng)。 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 風(fēng)險回顧或回顧性風(fēng)險評估： ? 在下一年度的風(fēng)險管理計(jì)劃中，風(fēng)險評估團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)對每一個風(fēng)險模塊進(jìn)行回顧。 ? 公司應(yīng)當(dāng)擬定一份與前一張幻燈片相似的標(biāo)準(zhǔn)的會議記錄表格，將會議溝通內(nèi)容的記錄從記錄本轉(zhuǎn)移到表格上，并將其歸檔到QRM文件體系之中。 ? 如果風(fēng)險級別較低，可采用非正式的程序。 2. QRM計(jì)劃和組織實(shí)施 ? 以下表格可適用于系統(tǒng)的風(fēng)險評估： 名稱：風(fēng)險評估對象的名稱或編碼 系統(tǒng)失效：指風(fēng)險的現(xiàn)象描述，通常與風(fēng)險可能性（ P）的評判相關(guān)聯(lián) 失效模式：指失效如何對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的描述，通常