【正文】 一般維持量，可的松每日 ～ 25mg，或氫化可的松每日 10～ 20mg。多數(shù)病人可無(wú)表現(xiàn)。 ? 脂肪代謝 促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。 ? 不良反應(yīng) 主要有皮膚過(guò)敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。 ? 尚能刺激多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、 T細(xì)胞、 B細(xì)胞、 K細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。主要抑制 T細(xì)胞，作用于 T細(xì)胞活化的早期。 布洛芬緩解膠囊 —— 芬必得 常用于鎮(zhèn)痛 78 美洛昔康（ meloxicam） 作用特點(diǎn) 美洛昔康對(duì) COX2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)而副作用小，適應(yīng)癥與吡羅昔康同。必要時(shí)進(jìn)行大便潛血試驗(yàn)，孕婦慎用。 ② 分布容積 ～ (而老年健康志愿者的分布容積為 177。 ② 其抗炎作用是阿司匹林的 55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的 7倍，解熱作用是阿司匹林的 22倍。 PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用 ， 抑制 PGs合成可誘發(fā)潰瘍病 ， 故潰瘍病患者禁用 。 拼合原理在 NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放 NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出 NO和 NSAIDs ， NO通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個(gè)方面減少胃腸道副作用。 57 對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素 P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 11萬(wàn)人， 其中死亡 萬(wàn)人。 39 四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 40 抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用 特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫 ， 對(duì)正常者無(wú)影響 （ 與氯丙嗉不同 ） 機(jī)理：抑制 PG合成有關(guān) 。 但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX2 通道，不僅能與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì) COX2產(chǎn)生抑制作用。 25 表 COX1和 COX2的特性 COX1 COX2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時(shí)， PG生成增加 保護(hù)胃腸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2） 調(diào)節(jié)外周血管阻力（ PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（ PGI、PGE） 抑制劑 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮 26 27 COX的具體作用機(jī)制 COX1與 COX2都有一個(gè)發(fā)夾狀 ( hairpin shaped) 結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的憎水性通道。 14 疾病調(diào)修藥 (disease modifying drugs， DMDs) 疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。 Overview 10 炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的， 單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。 預(yù)防 NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！ 18 二、非甾體抗炎免疫藥（ NSAIDs）的歷史回顧 1763年： Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧 1860年：合成了水楊酸 1899年：德國(guó)拜耳公司 Hoffman合成了乙酰水楊酸 1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用 NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物 — 吲哚美辛上市 1971年： John Vane等發(fā)現(xiàn) NSAIDs抑制 COX，使 PGs 產(chǎn)生減少。COX2 的通道開(kāi)口要比COX1 稍寬一些，通道的末段比 COX1更具有柔性。L1） 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛 68 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 10 賽來(lái)昔布 15 羅非昔布 氯美昔布 30 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。 機(jī)制： 阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的 COX，加以阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對(duì)內(nèi)皮 COX及 PGI2的影響。 55 臨床使用注意 合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn) Ccr下降則立即停止用藥。 NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用 , 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 大劑量 （ 35g） 有明顯消炎抗風(fēng)濕 ， 使急性風(fēng)濕熱患者退熱 ， 關(guān)節(jié)紅 、 腫 、 痛緩解 ， 血沉下降 ， 主觀感覺(jué)良好 ， 是臨床首選藥之一 。 應(yīng)立即停藥 、 靜滴碳酸氫鈉堿化尿液 ， 加速排泄 。 具有甚強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。 對(duì)急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。因不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。 85 人們對(duì) COX2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在 COX1與 COX2的關(guān)系上也有爭(zhēng)議； 研究表明， COX1也參與炎癥反應(yīng)，而 COX2對(duì)維持腎臟功能有重要意義； COX2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷 COX2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 90 ? 臨床應(yīng)用于治療 RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （ SLE等） ? 主要不良反應(yīng)有：皮疹、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。按產(chǎn)生來(lái)源可分為淋巴因子和單核因子兩類。 ?臨床常用：氫化可的松、潑尼松 (強(qiáng)的松 )、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。 ? 嚴(yán)重感染或炎癥 ? 自