【正文】 的比值來(lái)表示； ? 比值越大，說(shuō)明其對(duì) COX1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； ? 比值越小，說(shuō)明該藥對(duì) COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 38 （五）對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 ? NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶 A2和磷脂酶 C以及超氧陰離子的生成； ? 抑制中性粒細(xì)胞活化和 T、 B淋巴細(xì)胞增殖； ? 抑制溶酶體酶和 5－羥色胺的釋放。 41 其他方面的臨床應(yīng)用 ? 對(duì)腫瘤的防治作用 ? 腦和 Aizheimer病 (Alzheimer’s disease， AD) ? 防治心血管疾病 42 （一）對(duì)腫瘤的防治作用 NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生 、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機(jī)制：抑制 PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 43 （二）腦和 Aizheimer 病（ Alzheimer’s disease,AD） Alzheimer 病為常見的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾病； 主要病理變化是 β 淀粉樣蛋白的斑塊沉著 ，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激 COX2高表達(dá)； 44 在病程早期 COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)， 所以選擇性 COX2抑制劑將在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。 出血相關(guān)的高危因素 , 即 :高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用 NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。 54 2. 腎損害 臨床表現(xiàn) ：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為 1％－ 2％。 59 5. 其他不良反應(yīng) 抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但 只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)； 阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少； NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致； 多數(shù) NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。徊悸宸?、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎； 其他如味覺異常，心動(dòng)過速和高血壓也有報(bào)道 。 64 ?在 NSAIDs用藥前及用藥后 2周開始監(jiān)測(cè)血漿肌酐 , 若肌酐 ≥ ,要停用 NSAIDs；若用藥前 ≤ 血肌酐 ，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)，以防腎損害的發(fā)生； ?避免有消化性潰瘍或 NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用 NSAIDs, 假如一定要用 , 需同時(shí)給予米索前列醇等外源性 PG； 65 ? 一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機(jī)制： 一氧化氮 (NO)能阻斷經(jīng)典 NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即 NO在胃腸道能起到 PGs相同的作 用； 激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 ,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)， LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng) LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的 AA進(jìn)入 COX代謝途徑使 PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì) COX2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。 [不良反應(yīng) ] 1． 胃腸道反應(yīng) 最常見 ， 口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適 ， 惡心 、 嘔吐 ， 飯后服用 ， 將藥片嚼碎可減輕 ， 抗風(fēng)濕劑量 （ 高濃度 ） 可刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū) （ CTZ） 也可致惡心 、 嘔吐 。 3． 過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹 ， 皮膚粘膜過敏反應(yīng) ，罕見 “ 阿司匹林哮喘 ” 是由于抑制了環(huán)氧酶途徑 ， 使脂氧酶途徑加強(qiáng) ， 白三烯生成過多所致 。 72 萘普生 (naproxen,甲氧萘丙酸， methoxypropiocin) 1. 藥理作用 ①本品抑制花生四烯酸代謝中的 COX，減少 PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。 ③ 對(duì)于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。 2. 藥動(dòng)學(xué) ① 口服易吸收，血漿卸 t1/2為 45h。在老年關(guān)節(jié)炎患者中，無(wú)顯著藥動(dòng)學(xué)變化。 ② 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胃潰瘍及大出血，故應(yīng)注意血象及肝腎功能、大便色澤變化。 保泰松（ phenylbutazone） 作用特點(diǎn) ：消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng) ， 解熱鎮(zhèn)痛弱 ， 不良反應(yīng)多 ， 已少用 。 布洛芬（ ibuprofen） 作用特點(diǎn) 具有較好抗炎 、 解熱 、 鎮(zhèn)痛作用 ， 因其胃腸道反應(yīng)較輕 ， 易于耐受而較常用 。 82 可能的作用機(jī)制： COX2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中 促血栓和抗血栓作用的失衡 ，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象； 相反，由于 減少了具有擴(kuò)張作用的 PGI2的產(chǎn)生 ，COX2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。在非甾體抗炎藥的研發(fā)上，“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”，人們也許還要繼續(xù)“上下求索”！ 87 ?免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) ?免疫增強(qiáng)劑 （ immunopotentiating agents, IPA） ? 免疫抑制劑 (immunosuppressive agents, ISA) 第 3節(jié) 疾病調(diào)修藥 88 環(huán)孢素 (cyclosporinA) ?本環(huán)孢素對(duì)細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。 ? 來(lái)氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物 A771726， A771726能抑制增生分裂細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細(xì)胞 (如T、 B淋巴細(xì)胞等 )受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。 91 卡介苗 (bacilluscallmetteguerin， BCG) ? BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強(qiáng)與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高細(xì)胞和體液免疫水平。 92 細(xì)胞因子（ cytokines， CK） ? 細(xì)胞因子一般是指由活細(xì)胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。 ? 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 、腎臟疾病（腎炎、腎病綜合征、腎小球疾病等） 、其他疾?。ㄖ匕Y肌無(wú)力、皮肌炎、銀屑病 等）。 ?主要用于自身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。 ? 蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。 ? 免疫抑制作用 ? 抗休克 ? 其他作用 ? 血液與造血系統(tǒng) 皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機(jī)能 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性， ? 消化系統(tǒng) 糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。 Hyper Function of the Adrenal Cortex 103 ?停藥反應(yīng) ? 長(zhǎng)期應(yīng)用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時(shí)，由于皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對(duì) ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注 200～ 300mg，一日量可達(dá) 1g以上，療程不超過 3天。 106