【正文】 X2 COX1 C端 活性 片斷 疏水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 30 非特異性 COX抑制劑 非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過 COX1或COX2 的開口進入通道，與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發(fā)揮催化作用。 但此類藥物仍能進入口徑稍大，后段略有柔性的COX2 通道，不僅能與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團的側(cè)鏈還能伸入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價鍵結(jié)合，故而仍能對 COX2產(chǎn)生抑制作用。 33 （三） NSAIDs 對 COX的選擇性 ? NSAIDs對 COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理； ? 對 COX1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對 COX2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著 。 35 NSAIDs對 COXⅠ 和 COXⅡ 作用的比較 （ IC50： μmol 36 NSAIDs對 COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導(dǎo)酶，致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用 不良反應(yīng) 37 （四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎癥反應(yīng) 當環(huán)氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路將被加強， 其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加 。 39 四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機制 40 抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用 特點：降低發(fā)熱者體溫 ， 對正常者無影響 （ 與氯丙嗉不同 ） 機理：抑制 PG合成有關(guān) 。 抗炎作用 PG既是致痛物質(zhì) ， 又是致炎物質(zhì) ， 這類藥物通過抑制 PG合成達到抗炎作用 。 45 （三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。 46 血小板膜磷脂 PLA2 A A COX NSAIDs大 劑量 TXA2 PGI2 擴張 血管 抑制血小板聚集 收縮 血管 促進血小板聚集 NSAIDs小 劑量100mg/d COX ? ? 47 五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機制 48 胃腸道損害 腎損害 肝損害 變態(tài)反應(yīng) 其他不良反應(yīng) 49 1. 胃腸道損害 臨床表現(xiàn) ：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 11萬人， 其中死亡 萬人。 52 胃上皮組織 PH 7 胃小凹 粘液層 HCO3 HCO3 HCO3 HCL HCL 酸和胃蛋白酶 胃內(nèi) PH 12 粘液層的厚度 PH梯度 碳酸氫鹽分泌 粘膜血流 PG提供的保護作用 正常胃腸道的保護機制 53 預(yù)防措施： ? 在使用 NSAIDs時并用外源性 PG類藥物，如米索前列醇等； ? 同時應(yīng)用 H2受體拮抗劑和胃粘膜保護劑如硫糖鋁等； ? 選用不良反應(yīng)小的 NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑； ? 開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－ 2（ COX2）的NSAIDs。 高危因素 ：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化 )、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。 56 3. 肝損害 大多數(shù) NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。 57 對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制 對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細胞色素 P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N－乙酰－對苯醌亞胺，當其大量產(chǎn)生而超越肝細胞解毒功能時，它就與肝細胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細胞功能紊亂。 哮喘癥狀 ：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的 2/3，一般在用藥后 20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同， 30－ 50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 60 六、不良反應(yīng)的預(yù)防 61 ?嚴格掌握 NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥 , 防止濫用 , 盡量避免不必要的大劑量長期使用； ?避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用 , 以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向； ?避免同時使用兩種或更多種的 NSAIDs； 62 ?根據(jù)病情不同 , 選擇合適的劑量； 舉例： ?一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降 , 但如用于抗炎鎮(zhèn)痛 , 就需要增加它們的劑量和療程； ?雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達到抗炎和解熱作用。 63 ?根據(jù)藥物特點及疾病 , 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型； 舉例： ?布洛芬對上消化道的危險度較其它 NSAIDs低 50％ , 而吡羅昔康較其它 NSAIDs高 50％； ?對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效 , 但對胃腸道損害比布洛芬少 , 因此可用其代替布洛芬； ?腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕 , 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑； ?可以選用新一代 NSAIDs即選擇性 COX2抑制劑 , 它們的不良反應(yīng)較少。 拼合原理在 NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放 NO的部分，當藥物進入體內(nèi)后，立即釋放出 NO和 NSAIDs ， NO通過抑制嗜中性粒細胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副作用。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系 。 67 提醒老年患者 , NSAIDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀 , 如出現(xiàn)后要及時調(diào)整劑量或停藥！ 注意事項 68 主要非甾體抗炎免疫藥 阿司匹林 對乙酰氨基酚 保泰松（ phenylbutazone） 吲哚美辛（ indomethacin,消炎痛） 布洛芬（ ibuprofen） 萘普生（ naproxen） 吡羅昔康（ piroxicam） 尼美舒利 (nimesulide) 69 阿司匹林（ aspirin）又稱乙酰水楊酸（ acety1 salicylic acid） [藥理作用及臨床應(yīng)用 ] 1． 解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量 （ ） 具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用 ， 也可與其他藥物配成復(fù)方 （ APC、 去痛片 ） 用于頭痛 、 牙痛 、 肌肉痛 、 神經(jīng)痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等 。 2． 抗血栓形成 小劑量 （ 50~100mg） 阿司匹林可用于防止血栓形成 （ 心 梗 、 腦血栓 ） 其機理 ：