【正文】 ?小劑量替代療法 用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后。 107 THANK YOU FOU YOUR ATTENTION! 。 ?隔日療法 利用皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時(shí)正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。 ? 一般劑量長期療法 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病等。 ? 反跳現(xiàn)象 因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。 ? 嚴(yán)重感染或炎癥 ? 自身免疫性疾病及過敏性疾病 ? 抗休克治療 ? 血液病 可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥的治療 ? 局部應(yīng)用 對接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等都有療效 101 ?不良反應(yīng) ?長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) ? 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 ? 誘發(fā)或加重感染 ? 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 ? 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。 ? 水和電解質(zhì)代謝 也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。 ?臨床常用：氫化可的松、潑尼松 (強(qiáng)的松 )、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。 94 青藤堿 (sinomenine) ?從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。按產(chǎn)生來源可分為淋巴因子和單核因子兩類。 ? 有一定抗癌作用，但機(jī)制尚未闡明。 90 ? 臨床應(yīng)用于治療 RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （ SLE等） ? 主要不良反應(yīng)有：皮疹、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。 ?對急性炎癥模型無抗炎作用。 85 人們對 COX2特異性抑制劑的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在 COX1與 COX2的關(guān)系上也有爭議； 研究表明， COX1也參與炎癥反應(yīng)，而 COX2對維持腎臟功能有重要意義； COX2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷 COX2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 尼美舒利 (nimesulide) 作用特點(diǎn) 是一新型非甾體抗炎藥 ， 具有較高的選擇性抑制 COX2的作用 ， 抗炎作用強(qiáng)而副作用小 ， 常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等 。因不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。 76 對乙酰氨基酚（ acetaminophen），又名撲熱息痛（ paracetamol） 作用特點(diǎn)： 具有解熱鎮(zhèn)痛作用 ， 幾無消炎抗風(fēng)濕作用 。 對急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。 ，略大于前者 )。 具有甚強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。 73 2. 臨床應(yīng)用 ①臨床主要用于治療 RA、 OA，強(qiáng)直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。 應(yīng)立即停藥 、 靜滴碳酸氫鈉堿化尿液 ， 加速排泄 。 71 2． 凝血障礙 本藥一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能 ，使出血時(shí)間延長 。 大劑量 （ 35g） 有明顯消炎抗風(fēng)濕 ， 使急性風(fēng)濕熱患者退熱 ， 關(guān)節(jié)紅 、 腫 、 痛緩解 ， 血沉下降 ， 主觀感覺良好 ， 是臨床首選藥之一 。 66 ?選擇性 COX2/ LOX 雙重抑制劑 生成 PGs的花生四烯酸 (AA)有兩條代謝途徑（如前所示） :① 環(huán)氧合酶 (COX)代謝途徑，即 AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成 PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即 AA在 LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯 (LTs)。 NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用 , 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 58 4. 變態(tài)反應(yīng) 主要表現(xiàn)： 皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 55 臨床使用注意 合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過程中要監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn) Ccr下降則立即停止用藥。 50 機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用 PG合成抑制又使血小板中血栓素 A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血 51 白三烯與氧自由基可能參與 NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性 NSAIDs一類弱酸性藥物 ,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后 ,解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與 ,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。 機(jī)制： 阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的 COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮 COX及 PGI2的影響。 （ PG是致熱物質(zhì) ） 鎮(zhèn)痛作用 中等度鎮(zhèn)痛作用 ， 臨床主要用頭痛 、 牙痛 、肌肉痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)等 ， 對劇痛及平滑肌絞痛無效 。L1） 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛 68 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 10 賽來昔布 15 羅非昔布 氯美昔布 30 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。 32 ? 非特異性 COX抑制劑對 COX1或 COX2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； ? 特異性 COX2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的 (約需 15～ 30min才能充分作用 )，而且是不可逆的。COX2 的通道開口要比COX1 稍寬一些，通道的末段比 COX1更具有柔性。 在催化 PG合成時(shí)，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個(gè)氧原子，抽去一個(gè)自由基，構(gòu)成 PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為 PGG2 與 PGH2(附圖 ) 28 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 COX1與 COX2都在通道一側(cè)的 120 位有一個(gè)極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。 預(yù)防 NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！ 18 二、非甾體抗炎免疫藥（ NSAIDs）的歷史回顧 1763年： Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧