【正文】 № 3：將細胞分隔成許多小區(qū)室，使各種化學反應能同時進行而不互相干擾。 在蛋白質(zhì)的合成、運輸與分泌過程中還需要能量，這些能量主要是由線粒體通過有氧呼吸合成的 ATP提供的。 3分鐘后標記的氨基酸出現(xiàn)在附有核糖體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。 第三章 環(huán)境化學物的 生物轉運 與 生物轉化 毒物動力學 毒性作用取決于： 1. 物質(zhì)固有毒性和接觸量 2. 在靶器官內(nèi)的濃度及持續(xù)時間 外源化學物在機體的作用過程 外源化學物 吸收 分布 排泄 代謝 生物轉運 生物轉化 機體 消除 生物轉運 細胞的結構和功能 細胞 是人體和其它生物體的基本構造單位。 ? ③ 參考劑量和參考濃度 是美國環(huán)境保護局 (EPA)對非致癌物質(zhì)進行危險性評價提出的概念。 在表示 LD50時，必須注明動物種屬、 接觸途徑和動物的性別。 ? 由于個體差異，因此在測定 LD50時，樣數(shù)要有相當?shù)臄?shù)量 ? LD50是一個生物學參數(shù)，受多種因素影響。 ? 分類 常見的劑量 反應曲線有以下 4種形式： 1．直線； 2．拋物線； 3． S形曲線 （對稱 /非對稱）；４．全或無反應 毒效產(chǎn)生的受體理論 （基于細胞生物學理論） ? 生物體存在內(nèi)源性配體， 如細胞膜受體、胞漿受體、核受體 ? 配體與受體特異性結合，引發(fā)受體構象改變，刺激下游信號系統(tǒng)， 如鈣離子信號系統(tǒng) ? 第二信使放大信號并轉導至效應器官，產(chǎn)生效應 ? 結構類似物可以干擾藥物與受體的結合，稱為拮抗劑 七、毒性參數(shù)和安全限值 （ 1）致死劑量或濃度 （ 2）閾劑量 （ threshold dose） （ 3）最大無作用劑量（ MNEL) （ 4）毒作用帶 （ 5）安全限值 （ 1） 、 致死劑量或濃度 指在 急性毒性試驗中 外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度 ， 通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示 。 例如某種有機磷化合物可使血液中膽堿酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙轉氨酶的活力增高，苯可使血液中白細胞計數(shù)減少等，均為各種外來化學物在機體引起的效應。分為量反應和質(zhì)反應兩類。 ? 效應生物學標志 (biomarker of effect) ? 指機體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反映與不同劑量的外源化學物或其代謝物有關聯(lián)的對健康有害效應的信息。 如何區(qū)分 靶器官 和 效應器官 ？ 高危險人群 ? 在相同的環(huán)境刺激下，少數(shù)人反應強烈，而多數(shù)人反應不大。 ? 相加作用 ：指多種化學污染物混合所產(chǎn)生的生物學作用強度等于?化學污染分別產(chǎn)生的作用強度的總和。 ? 例如： 苯丙酮酸尿癥 ：臨床上常簡稱為 PKU ，可怕的智力障礙遺傳病，屬常染色體隱性遺傳 。例如一個經(jīng)花粉致敏的人，其過敏反應強度與空氣中花粉的濃度有關。 3. 可逆或不可逆作用 ? 化學物的毒性作用是否可逆，在很大程度上還 取決于 所受損傷組織的修復和再生能力。 如： ? 接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷； ? 吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。 三、毒性作用分類 外源化學物對機體的毒性作用可按以下幾方面進行分類： 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 2. 局部或全身作用 3. 可逆或不可逆作用 4. 過敏反應 5. 特異體質(zhì)反應 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 速發(fā)作用 指某些化學毒物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應。 ? 劑量 ：指動物機體每公斤體重接觸毒物的量（ mg/kg)或環(huán)境中濃度（ mg/L、 mg/m3）來表示。損害作用是外源化學物毒性的具體表現(xiàn)。 ?? 鼻塞； ?? 含于多種感冒藥中（當時的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； ?? 危害：出血性腦卒中； ?? FDA于 2022年 11月 6日，我國于 2022年11月 14日撤銷一切含 PPA的制劑。 環(huán)境毒理學的研究任務 ? 機理研究，探索早期檢測指標與生物標志物，為制定環(huán)境衛(wèi)生標準和有效防治環(huán)境污染對人體健康的危害提供理論依據(jù)； ? 研究損害作用及其機理、早期損害指標及防治理論和措施； ? 保護包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展 。 ?法國生理學家 Claude Bernard(1813—1878)研究一氧化碳和箭毒的毒性作用及性質(zhì)。嚴重病人有吞食、咀嚼、語言、呼吸等困難，排痰及抬頭困難，共濟失調(diào)等，神志清楚。 世界著名的毒藥 普通毒藥 ?尼古?。郝詮娺^毒鼠強 ?蛇毒：氰化物的 30倍 ?蓖麻毒素：其毒性是氰化物的 70倍，也就是說一克可殺 35000人 世界著名的毒藥 普通毒藥 ?相思子毒素 ：成年人攝入的致死劑量小于 ，其毒性強度是蓖麻毒素的 70 多倍，中毒的人會全身內(nèi)臟潰爛而死 。其羽毛有劇毒，用它的羽毛在酒中浸一下，酒就成了鴆酒，毒性很大，幾乎不可解救。馬錢子堿中毒是十分痛苦的，其表現(xiàn)與破傷風有類似。 發(fā)作時間 ： 115分鐘，若是吸入氰化物，則瞬間死亡。 砷一般可以在患者的頭發(fā)、指甲和尿液中找到，但如果是猝死者，則砷會在消化系統(tǒng)中被找到。 毒物毒性等級劃分 （針對正常人） ?6級 劇毒 少于 5mg/kg 少于 7滴 ?5級 極毒 550mg/kg 7滴至 1勺 ?4級 很毒 50500mg/kg 1勺至 1盎司 ?3級 有毒 ?2級 輕毒 515g/kg 1品脫至 1夸脫 ?1級 微毒 15g/kg以上 1夸脫或 名稱：砷、三氧化二砷、氧化亞砷、白砷、灰砷、金屬砷，砒霜。 埃及艷后就用奴隸來實驗天仙子、顛茄和亞薩普蛇毒（最后其自殺所選用的蛇）。（如衛(wèi)生標準的制定） 三、毒理學的分類 機制研究 可分為：細胞毒理學、遺傳毒理學、膜毒理學、生化毒理學、分子毒理學。 ：研究外源化合物吸收入血后，在體內(nèi)的轉運、分布、貯存、代謝轉化以及自體內(nèi)排出的過程和規(guī)律。 ?放射性核素 ：即具有放射能的元素。 毒 物 外源化學物 ? 天然毒素：動植物中 ? 合成化學物： 3千萬種，常用的 810萬種 內(nèi)源化學物 ? 含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等 毒物的分類 依據(jù)毒物的來源可分為兩大類： I類 ： 天然毒物 ，包括動植物和微生物毒素，如毒蘑素、蛇毒、河豚魚毒素、細菌毒素、真菌毒素。 外源性化學物質(zhì) (xenobiotics) 在人類生活的外界環(huán)境中存在，通過與機體接觸進入機體，在體內(nèi)產(chǎn)生一定生物學作用的一類化學物質(zhì)，又稱“外源性物質(zhì)”。 ?生物毒素 （ biotoxin）也稱為毒素，它是活的生物體產(chǎn)生的一種特殊毒物。 藥物與毒物的區(qū)別在于適當?shù)膭┝俊? 毒理學的兩 個基本功能 檢測理化因素產(chǎn)生有 害作用的性質(zhì) (危害性鑒定功能 ) 評價在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性 (危險度評價功能 ) ? 描述毒理學 (descriptive toxicology) ? 機制毒理學 (mechanistic toxicology) ? 管理毒理學 (regulatory toxicology) 毒理學研究的三個主要研究領域： ? （一） 描述毒理學 （ descriptive toxicology) 通過一定的方法研究毒物對生物（人、動物、植物 …… ）的毒性 有無 性質(zhì) 強弱 是機制毒理學和管理毒理學的基礎 某些化學物的半數(shù)致死量（ LD50） 化學物 物 種 LD50（ mg/kg) 乙醇 小 鼠 10,000 氯化鈉 小 鼠 4,000 硫酸亞鐵 大 鼠 1,500 硫酸嗎啡 大 鼠 900 苯巴比托鈉鹽 大 鼠 150 DDT 大 鼠 100 木印防已苦毒素 大 鼠 5 硫酸士的寧 大 鼠 2 煙堿 大 鼠 1 d筒劍毒堿 大 鼠 河豚毒素 大 鼠 二惡英 豚 鼠 肉毒桿菌毒素 大 鼠 ,01 ? （二） 機制毒理學 （ mechanistic toxicology) 研究化學物對生物機體產(chǎn)生毒作用的細胞、生化、分子機制。 毒理學分支 食品毒理學 工業(yè)毒理學 生態(tài)毒理學 環(huán)境毒理學 放射毒理學 軍事毒理學 農(nóng)藥毒理學 毒理學 毒理相關學科 生理學 藥理學 病理學 化學 生物化學 生物學 毒理學 四、毒理學發(fā)展史 毒物的發(fā)展史 古代 ： 毒藥的歷史可追溯到公元前4500年之前，常是作為武器、解毒藥或醫(yī)療藥。 ?公元 1247年，宋代宋慈著法醫(yī)學 《 洗冤集錄 》中記載了服毒、解毒和驗毒方法。 解毒 ：洗胃，注射“凝固劑”，腎透析手術 注意：砷中毒的癥狀與胃炎有相似之處，慢性砷中毒會引發(fā)結腸炎 傳統(tǒng)毒藥 砷 癥狀： 出現(xiàn)皮疹，甚至皮膚癌變。 傳統(tǒng)毒物 氰化物 癥狀 ：無論固體、液體或氣體中毒，會導致人失去知覺、抽搐或死亡。中毒者會先脖子發(fā)硬，然后肩膀及腿痙攣，直到中毒者蜷縮成弓形。據(jù)記載，吃下后腸子會變黑粘連，人會腹痛不止而死。 ?天山雪蓮 ：新疆天山特產(chǎn)花卉。 ?A型肉毒毒素的氣溶膠對人吸入的致死量為 。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 帕拉塞爾斯 關于毒理學的名言： ?Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift。 ?法醫(yī)毒理學 (forensic toxicology) ?藥物毒理學 (drug toxicology) ?環(huán)境毒理學 (environmental toxicology) ?職業(yè)毒理學 (occupational toxicology) 毒理學研究的其他領域 環(huán)境毒理學 ? 定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。 ?急性毒性試驗 ?亞急性毒性試驗 ?亞慢性毒性試驗 ?慢性毒性試驗 環(huán)境 毒理學 研究方法 體外實驗法 (in vitro test)： 利用游離器官、培養(yǎng)細胞或細胞器進行 毒理學研究，多用于對機體急性毒作 用的初步篩選，作用機制和代謝轉化 過程的深入研究。 法規(guī) ?還要考慮 接觸條件 對化學毒物毒性及性質(zhì)的影響，包括接觸途徑、接觸時間、速率、頻率 等因素。 ?接觸期限 急性毒性試驗 24小時內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗 在 1個月或短于 1個月的重復染毒 亞慢性毒性試驗 在 1個月至 3個月的重復染毒 慢性毒性試驗 在 3個月以上的重復染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時）； 每天染毒一次。 ? 如：有機磷類物質(zhì)具有遲發(fā)神經(jīng)毒，在急性中毒恢復后 10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟失調(diào)等病變。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。許多外源化學物作為一種半抗原，當其進入機體后，首先與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結合形成抗原，然后再進一步激發(fā)抗體的產(chǎn)生。 （ 四 ） 皮膚過敏反應 過敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲感染等 。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為 1/14000，日本 1/60000，我國 1/16500。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為