【正文】 Glu）與通常絲氨酸蛋 白酶（ SerHisAsp）有所 不同。 N+(CH3)3 Br HO N+(CH3)3 Br O O 36 H3C CH3 N 水解 Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程 OH 37 O N+(CH3)3 Br HO O (CH3)2N O C Ser AChE N+(CH3)3 Br O (CH3)2N O AChESerOH + (CH3)2N H2O + AChESerOH + 38 Neostigmine的合成 Neostigmine Bromide同型藥物 N+(CH3)3 Br O O H3C CH3 N Br O O N(CH3)2 CH3 O O N(CH3)2 + N + N O N (CH3)3N+ O Br CH3 (CH2)10 N O N+(CH3)3 CH3 O . 2Br 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 39 敵敵畏 Dichlorvos, DDVP 40 O Cl 有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用 不可逆膽堿酯酶抑制劑 Cl p O OCH 3 OCH 3 41 沙林 Sarin 神經(jīng)毒劑！ 42 NH N His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H 膽堿酯酶復(fù)能藥 ? ? x 膽堿酯酶復(fù)能藥 對(duì)形成不久的磷?；憠A酯 酶有復(fù)能作用，對(duì)老化的磷 酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 49 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂(lè)果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 50 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強(qiáng)與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 51 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 55 曼陀羅花（醉心花） 學(xué)名： Datura stramonium 英文名 : thorn apple 原產(chǎn)印度，花名亦系梵語(yǔ)音譯。 （莨菪堿的外消旋體） 天然： S()托品酸 托品酸在分離提取過(guò)程中 極易發(fā)生消旋化（ why） 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng) 8~50倍，毒性 更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 O O 后馬托品 Homatropine 眼科 散瞳，不抑制腺體分泌。 N CH3 OH HO N CH3 O HO OH O O 山莨菪堿 Anisodamine 藥理作用與阿托品類似， 具有明顯 的外周抗膽堿作用，中樞作用較弱 （ why）。視力模糊等副作用的產(chǎn)生。但 環(huán)狀基團(tuán)不能過(guò)大，如 R1和 R2為萘基 時(shí)則無(wú)活性。 苯海索 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 4 丙胺太林 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺 結(jié)構(gòu)。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要 用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。神經(jīng) 節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為 N1受體亞型，骨骼肌為 N2受體亞型。 83 乙酰膽堿激動(dòng) N受體打開離子 通道的機(jī)制 在每個(gè) ? 亞基上 各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙 酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)? 開放狀態(tài)，產(chǎn)生 Na＋ 、 Ca2＋ 內(nèi)流， K＋ 外流，使細(xì)胞膜去極化，從 而發(fā)揮相應(yīng)功能。 神經(jīng)節(jié)阻斷劑（ N1受體拮抗劑） 本節(jié)不詳述 85 神經(jīng)肌肉阻斷劑 (N2受體拮抗劑 ) Neuromuscular Blocking Agents 非去極化型（ nondepolarizing） 肌松藥： 和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與 N2受體結(jié)合， 因 無(wú)內(nèi)在活性，不能 激活受體 ，通過(guò)阻斷乙 酰膽堿與 N2受體的結(jié)合，使骨骼肌松弛 ， 因此又稱為 競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥 。 H3CO HO O CH3 CH3 H OH O N OCH3 H H + . 2Cl . 5H2O 88 毒標(biāo)槍蛙 (poisondartfrog) 毒箭蛙 (poisonarrowfrog) 89 HN 異喹啉 四氫異喹啉 芐基 N O 右旋氯筒箭毒堿 的結(jié)構(gòu)分析 —— 芐基異喹啉 類 NH H3CO HO CH3 CH3 OH N O OCH3 H3C H H H 90 N O HO CH3 CH3 O OH N H3C H H H 2 Cl 5 H2O A B 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride H3CO OCH3 芐基異喹啉是基本藥效團(tuán)骨架。 體內(nèi)不易代謝，易蓄積中毒。 91 N N a 92 O OCH3 H3CO HO H H3C + H + OH CH3 CH3 . 2Cl . 5H2O H b O dTubocurarine Chloride 生物堿類 N受體拮抗 劑的 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 右旋氯筒箭毒堿 目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性 保留藥效結(jié)構(gòu) 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 雙季銨結(jié)構(gòu) 兩季銨氮原子間相隔 9~12個(gè)原子 軟藥 原理，加速藥物代謝 N H3CO HO CH3 OCH3 H3CO O O N OCH3 OH H3C OCH3 OCH3 O O n 93 Hofmann消除反應(yīng) X = 吸電子基團(tuán)： pH = , 37 C X = H 或 C ： pH = 10~14, 100 C ? ? 94 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑的 主要代謝方式 H3CO HO N CH3 OCH3 H3CO O O OCH3 OH N CH3 OCH3 OCH3 O O H O O OCH3 HN H3C OCH OH OCH3 O O a H3CO HO N CH3 OH O H3CO OCH3 H3CO HO N CH3 H3CO OCH3 O O OH b H3CO N CH3 OCH3 HO H3CO OH O HO OH b a: Hofmann消除 b: 酯水解 Atracurium Besylate 苯磺阿曲庫(kù)銨 H3CO H3CO OCH3 H3CO O O N + O O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 +N CH3 H3C S O O O .2 其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為右旋氯筒箭毒堿的 （活性增強(qiáng)） 不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄 積性，是比較安全的肌松藥，解決了其 它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題 （毒性降低） 。 氨基甾體類：泮庫(kù)溴銨 Pancuronium Bromide 作用強(qiáng)度是右旋氯筒箭毒堿的 5~10倍。 分子中含有 兩個(gè)乙酰膽堿結(jié)構(gòu) ，但 無(wú)乙酰膽 堿樣作用。 藥理作用與兩個(gè)季銨基