【正文】 貝膽堿、溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲庫銨、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 軟藥、前藥、硬藥的概念 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過程 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 苯磺阿曲庫銨 的設(shè)計(jì)思路 毛果蕓香堿、東莨菪堿的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 了解： M受體和 N受體的結(jié) 構(gòu)及功能 多奈哌齊、哌侖西平、氯筒箭毒堿的作用特點(diǎn) 105 THE END Thanks! 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 （以上兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征可區(qū)別甾體激素類藥物） 代謝： 3脫乙酰， 17脫乙酰，雙脫 乙酰（失活） Hofmann消除反應(yīng) 98 2S， 3S， 5S， 8R， 9S， 10S， 13S， 14S， 16S， 17R N CH3 H3C + 泮庫溴銨的同型藥物 + N H H H HO N O H3C H3C H O H3C O . Br CH2 N H O N N H3C O H3C O H3C H3C H H H H3C + N CH3 . 2Br + N H O N H3C O H3C H H . Br CH2 O H3C H3C H 維庫溴銨 Vecuronium Bromide O 羅庫溴銨 Rocuronium Bromide O 哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide 瑞帕庫溴銨 Rapacuronium Bromide 99 H H H O N + CH3 O H3C H3C H3C H O H3C O . Br 100 O H3CO HO N CH3 CH3 O OH H H3C N H H H3CO HO N CH3 OCH3 H3CO O O OCH3 OH N H3C OCH3 OCH3 O O H H N N N O O N H3C H H H O O CH3 神經(jīng)肌肉阻斷劑小結(jié) OCH3 右旋氯筒箭毒堿 泮庫溴銨 阿曲庫銨 馬洛易亭 分屬兩類結(jié)構(gòu)： 芐基異喹啉類 氨基甾體類 共同結(jié)構(gòu)特征： 雙季銨（或季銨 + 叔胺） 兩氮原子間隔一定距離 天然產(chǎn)物是藥物研究的源泉。 臨床上廣泛用作全身麻醉輔助藥。 雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強(qiáng)。 84 N受體拮抗劑的分類 Nicotinic Receptor Antagonists 在自主神經(jīng)系統(tǒng)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖 動(dòng)在神 經(jīng)節(jié)中的傳遞， 主要呈現(xiàn)降低血壓的作用 ，現(xiàn) 多被其他降壓藥取代。 74 O H 3C O Propantheline Bromide CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 + N 75 Br O O H3C O CH3 CH3 CH3 CH3 + N O Synthesis of Propantheline Bromide O OH O COOH Cl C6H5OH COOH O H2SO4 Zn, NaOH CN O COOH O HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2 CH3Br O O N H3C O CH3 CH3 CH3 NaOH, Cu 醚化反應(yīng) 親核取代 傅克?；? 還原反應(yīng) NaCN CH2COOH 親核取代 1) NaOH 2) HCl 氰基水解 酯化反應(yīng) 成鹽：季銨化 M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） N N O H N O O NH N O S CH 3 N N CH 3 哌侖西平 Pirenzepine N N CH 3 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 76 M受體亞型選擇性拮抗劑（了解） M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 77 H N O O N N CH 3 CH 3 奧騰折帕 Otenzepad O N O CH 3 H 3C N H 3C 喜巴辛 Himbacine M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） 索非那新 Solifenacin 達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁 78 N O O N N O H2N O 79 二、 N受體拮 抗劑 Nicotinic Receptor Antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 N受體。 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1 阿托品 R1和 R2部分為較大基團(tuán)，通過 疏水性 氨基乙醇酯類 X 貝那替秦 X 丙胺太林 69 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 2 R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 63 O O 樟柳堿 Anisodine 藥理作用與山莨菪堿類似， 中樞作 用強(qiáng)于山莨菪堿。 治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是 已知最強(qiáng)的解痙藥 ）。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 52 一、 M受體拮 抗劑 Muscarinic Receptor antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 M受體 。 AChE活性中心位于谷底， 由三個(gè)主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域 O O 31 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 N+ O C CH3 O NH N His C Glu O Ser OH N+ OH NH N C Glu O Ser O C CH3 O NH His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H N NH N His O Glu O C Ser OH AChAChE 可逆復(fù)合物 His 乙?；? 廣義堿催化乙 ?；傅乃? 游離酶 AChE Ser OH + (CH3)3N 32 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 (CH3)3N+ OH (CH3)3N+ O CH3 HO O Ser AChE A + O CH3 O O Ser AChE O B H3C + AChE Ser OH + O OH H3C 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明 叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類 天然資源有限，合成困難； 水溶液不穩(wěn)定； 毒性大； 作用特異性差； 成癮性。 叔胺類化合物。1 擬膽堿藥和抗膽堿藥 Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents 2 膽堿能藥物 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 外周神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 傳入神經(jīng)系統(tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng) 副交感神經(jīng)系統(tǒng) 膽堿能藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥 神經(jīng)退行性疾病 …… 局麻藥 3 乙酰膽堿 N膽堿受體 去甲腎上腺素 腎上腺素能受體 乙酰膽堿 M膽堿受體 乙酰膽堿 N膽堿受體 效應(yīng)器 骨骼肌 自主神經(jīng) 神經(jīng)節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 無神經(jīng)節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) CNS 乙酰膽堿 神經(jīng)節(jié) N膽堿受體 4 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲(chǔ)存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用