【正文】 分子中含有 兩個乙酰膽堿結(jié)構(gòu) ，但 無乙酰膽 堿樣作用。 H3CO HO O CH3 CH3 H OH O N OCH3 H H + . 2Cl . 5H2O 88 毒標(biāo)槍蛙 (poisondartfrog) 毒箭蛙 (poisonarrowfrog) 89 HN 異喹啉 四氫異喹啉 芐基 N O 右旋氯筒箭毒堿 的結(jié)構(gòu)分析 —— 芐基異喹啉 類 NH H3CO HO CH3 CH3 OH N O OCH3 H3C H H H 90 N O HO CH3 CH3 O OH N H3C H H H 2 Cl 5 H2O A B 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride H3CO OCH3 芐基異喹啉是基本藥效團骨架。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要 用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 N CH3 OH HO N CH3 O HO OH O O 山莨菪堿 Anisodamine 藥理作用與阿托品類似， 具有明顯 的外周抗膽堿作用，中樞作用較弱 （ why）。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 49 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 50 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 51 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 ） 2[(Aminocarbonyl)oxy]N,N,Ntrimethyl 1propanaminium chloride 19 O O H 2 N N +(CH 3 )3 Cl CH 3 20 Bethanechol的 手性 : S異構(gòu)體的活性大大高于 R異構(gòu)體 . CH 3 O H O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 H O H 3C O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 S(+)Bethanechol R()Bethanechol 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine HO + N (CH ) 3 3 H C 3 O — 毛果蕓香堿 Pilocarpine O O N H C 3 N CH 3 縮瞳、青光眼 檳榔堿 Arecoline O CH 3 O N CH 3 驅(qū)絳蟲藥，瀉藥 21 生物堿類 M受體激動劑 生物堿（ alkaloid） 是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動物） 中的一類含氮的堿性有機化合物，有似 堿 的性質(zhì)大多數(shù) 有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素 多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。 叔胺類化合物。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 52 一、 M受體拮 抗劑 Muscarinic Receptor antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 M受體 。 63 O O 樟柳堿 Anisodine 藥理作用與山莨菪堿類似， 中樞作 用強于山莨菪堿。 74 O H 3C O Propantheline Bromide CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 + N 75 Br O O H3C O CH3 CH3 CH3 CH3 + N O Synthesis of Propantheline Bromide O OH O COOH Cl C6H5OH COOH O H2SO4 Zn, NaOH CN O COOH O HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2 CH3Br O O N H3C O CH3 CH3 CH3 NaOH, Cu 醚化反應(yīng) 親核取代 傅克?；? 還原反應(yīng) NaCN CH2COOH 親核取代 1) NaOH 2) HCl 氰基水解 酯化反應(yīng) 成鹽：季銨化 M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） N N O H N O O NH N O S CH 3 N N CH 3 哌侖西平 Pirenzepine N N CH 3 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 76 M受體亞型選擇性拮抗劑（了解） M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 77 H N O O N N CH 3 CH 3 奧騰折帕 Otenzepad O N O CH 3 H 3C N H 3C 喜巴辛 Himbacine M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） 索非那新 Solifenacin 達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁 78 N O O N N O H2N O 79 二、 N受體拮 抗劑 Nicotinic Receptor Antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 N受體。 雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強。 （以上兩個結(jié)構(gòu)特征可區(qū)別甾體激素類藥物） 代謝： 3脫乙酰， 17脫乙酰，雙脫 乙酰（失活） Hofmann消除反應(yīng) 98 2S， 3S， 5S， 8R， 9S， 10S， 13S， 14S， 16S， 17R N CH3 H3C + 泮庫溴銨的同型藥物 + N H H H HO N O H3C H3C H O H3C O . Br CH2 N H O N N H3C O H3C O H3C H3C H H H H3C + N CH3 . 2Br + N H O N H3C O H3C H H . Br CH2 O H3C H3C H 維庫溴銨 Vecuronium Bromide O 羅庫溴銨 Rocuronium Bromide O 哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide 瑞帕庫溴銨 Rapacuronium Bromide 99 H H H O N + CH3 O H3C H3C H3C H O H3C O . Br 100 O H3CO HO N CH3 CH3 O OH H H3C N H H H3CO HO N CH3 OCH3 H3CO O O OCH3 OH N H3C OCH3 OCH3 O O H H N N N O O N H3C H H H O O CH3 神經(jīng)肌肉阻斷劑小結(jié) OCH3 右旋氯筒箭毒堿 泮庫溴銨 阿曲庫銨 馬洛易亭 分屬兩類結(jié)構(gòu)： 芐基異喹啉類 氨基甾體類 共同結(jié)構(gòu)特征： 雙季銨（或季銨 + 叔胺） 兩氮原子間隔一定距離 天然產(chǎn)物是藥物