【正文】 yclase Ca2+ channel effector cGPM IP DG Ca2+ second massengers 14 M受體激動劑的臨床應(yīng)用 ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 16 17 O N+ 以兩個碳原子 長度為最好 若有甲基取代， N樣作用大為減 弱， M樣作用與乙酰膽堿相 當 若以 As+(CH3) S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降 氮上以甲基取代為最好，若以氫 或大基團如乙基取代則活性降低， 若三個乙基則為抗膽堿活性 膽堿酯類 M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 若有甲基取代可阻止膽堿酯 酶的作用，延長作用時間， 且 N樣作用大于 M樣作用 被乙基或苯基 取代活性下降 五原子規(guī)則 帶正電荷的氮是活性必需的， O 氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine O + N (CH ) 3 3 CH 3 O — 醋甲膽堿 Methacholine O CH 3 + N (CH ) Cl 3 3 H 3 C O 口腔粘膜干燥癥；支 氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol O + N (CH ) Cl 3 3 H 2 N O 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol O CH3 + N (CH ) Cl 3 3 H2N O 腹氣脹；尿潴留 18 膽堿酯類 M受體激動 劑 膽堿酯類 M受體激動劑 氯貝膽堿 Bethanechol Chloride （ 177。 不穩(wěn)定。 26 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿 的機理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑 27 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用 ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 28 乙酰膽堿的生物合成及降解 Choline Choline acetyltransferase Choline Nmethyltransferase Serine decarboxylase HO N+(CH3)3 HO NH2 HO COOH NH2 Serine Acetylcholine O O CH3 N+(CH3)3 Acetylcholinesterase OH O CH3 + HO N+(CH3)3 Acetic acid Choline 29 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素 Fasciculin與鼠 乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二 聚體的條帶結(jié)構(gòu) 30 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶單體為橢球 型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯 著的特點是在表面有一向 內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 35 H 3C CH 3 N 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨， 具有與 Neostigmine相似但較弱的活性。 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 44 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 45 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 —— 《神經(jīng)退行性疾病治 療藥物》 NH2 N(CH3)2 CH3 N O O H3C CH3 OCH3 OCH3 O N 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 第一個治療 AD的藥物 … N 46 本節(jié)要求 掌握： M受體激動劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類 M受體激動 劑的構(gòu)效關(guān)系 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制 溴新斯的明名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過程 氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點 了解： M受體的結(jié)構(gòu)及功能 47 第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Agents 48 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細胞內(nèi)效應(yīng)。這類生物堿都是由 莨菪醇（ Tropine） 與不同有機酸所成的酯。 H N 59 （ 1）硫酸阿托品 Atropine Sulphate 有機磷酸酯的中毒的解救（ why ？ ）。 R = CH3 60 Atropine的半合成類似物 N+ H3C R N CH3 . Br OH OH O O 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃腸道 R = CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管 季銨，中樞作用弱。 62 東莨菪堿的半合成類似物 R = CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine Methobromide R = C2H5 氧托溴銨 Oxitropium Bromide R = C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide . Br N+ O OH O H3C O R N+ O O CH3 H3C O S S OH . Br 支氣管 胃腸道 噻托溴銨 Tiotropium Bromide M1， M3，長效吸入劑 季銨，中樞作用弱。 65 O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 阿托品 乙酰膽堿 2 4 1 5 7 T189 Y381 6 3 Asp 105 COO 阿托品與 M受體相互作用模式俯視圖 66 3 2 2 3 2 1 2 4 5 n 2 3 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯 ?；系拇蠡鶊F：阻斷 M受體功能 67 合成 M受體 拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 乙酰膽堿 阿托品 （二）合成 M受體拮抗劑 顛茄生物堿雖是強效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng) 用時常導(dǎo)致如口干、心悸。 R1和 R2也可以稠合成 三元 氧蒽環(huán)。 N 苯海索 二環(huán)丙醇胺類 中樞： PD X O O OH 貝那替秦 氨基乙醇酯類 X是酯鍵 COO X是 O 將 X去掉且 R3為 OH 氨基醇酯類 氨基醚類 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類 70 OH 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 3 O N O 貝那替秦 苯海索 71 O CH3 N+ CH3 O OH Br O N CH3 N OH OH H 3C H N CH 3 H 3C H 3C N O OH CH3 N+ H3C CH3 CH3 . I O H3C 格隆溴銨 CH3 CH3 奧芬那君 CH 3 丙環(huán)定 托特羅定 N 托吡卡胺 NH2 CH3 異丙碘銨 72 N上取代基也可形成雜環(huán)。 73 1 2 4 5 n 2 3 溴丙胺太林 Br O 中樞副作用小，外周抗 M膽堿作用與 Atropine類似，及弱 的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 N受體的結(jié)構(gòu)： 5個亞基及其跨膜 結(jié)構(gòu) 82 N受體的結(jié)構(gòu) 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 每一個亞基都有四段疏