【正文】 O 79 二、 N受體拮 抗劑 Nicotinic Receptor Antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 N受體。 R R5通常以甲基、乙基或異 丙基等較小的烷基為好。 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1 阿托品 R1和 R2部分為較大基團(tuán)，通過 疏水性 氨基乙醇酯類 X 貝那替秦 X 丙胺太林 69 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 2 R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 68 力或范德華力與 M受體結(jié)合，阻礙 乙酰 膽堿與受體的接近和結(jié)合。 63 O O 樟柳堿 Anisodine 藥理作用與山莨菪堿類似， 中樞作 用強(qiáng)于山莨菪堿。 61 N CH3 O （ 2） 東莨菪堿及其衍生物 N CH3 O O OH O O 氧化東莨菪堿 是東莨菪堿的 N氧化產(chǎn)物，進(jìn) 入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闁|莨菪堿其 作用，可看為前藥。 治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是 已知最強(qiáng)的解痙藥 ）。 主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及 少量阿托品。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 52 一、 M受體拮 抗劑 Muscarinic Receptor antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 M受體 。 難透過血腦屏障，對中樞系 統(tǒng)的解毒作用效果差。 AChE活性中心位于谷底， 由三個主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域 O O 31 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 N+ O C CH3 O NH N His C Glu O Ser OH N+ OH NH N C Glu O Ser O C CH3 O NH His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H N NH N His O Glu O C Ser OH AChAChE 可逆復(fù)合物 His 乙?；? 廣義堿催化乙 酰化酶的水解 游離酶 AChE Ser OH + (CH3)3N 32 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 (CH3)3N+ OH (CH3)3N+ O CH3 HO O Ser AChE A + O CH3 O O Ser AChE O B H3C + AChE Ser OH + O OH H3C 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明 叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類 天然資源有限，合成困難； 水溶液不穩(wěn)定； 毒性大； 作用特異性差； 成癮性。 OR Pilocarpine的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 CH 3 氨甲酸酯類似物 ：長效 N O H3C N N CH3 O 選擇性 M受體亞型激動劑 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上 市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 N O S CH 3 N S N O CH3 N CH3 24 25 黑寡婦蜘蛛 釋放的毒液可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全 部的乙酰膽堿。 叔胺類化合物。 ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被 水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。1 擬膽堿藥和抗膽堿藥 Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents 2 膽堿能藥物 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 外周神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 傳入神經(jīng)系統(tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng) 運動神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng) 副交感神經(jīng)系統(tǒng) 膽堿能藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥 神經(jīng)退行性疾病 …… 局麻藥 3 乙酰膽堿 N膽堿受體 去甲腎上腺素 腎上腺素能受體 乙酰膽堿 M膽堿受體 乙酰膽堿 N膽堿受體 效應(yīng)器 骨骼肌 自主神經(jīng) 神經(jīng)節(jié) 運動神經(jīng) 無神經(jīng)節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) CNS 乙酰膽堿 神經(jīng)節(jié) N膽堿受體 4 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用 CH3 5 乙酰膽堿受體 Acetylcholine Receptor, AChR H3C O N 乙酰膽堿受體的分類 O 乙酰膽堿 Acetylcholine (Ach) 毒蕈堿受體 Muscarinic Receptor, M Receptor 煙堿受體 Nicotinic Receptor, N Receptor (+)毒蕈堿 Muscarine N N (+)煙堿 Nicotine 6 Nicotiana tabacum Jean Nicot de Villemain (15301600) was a French diplomat and scholar. 7 8 第一節(jié) 擬膽堿藥 Cholinergic Agents 一、 M膽堿受體激動劑 Muscarinic receptor Agonists 二、乙酰膽堿酯酶抑制 劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 9 一、 M受體激 動劑 Muscarinic Receptor Agonists M受體的結(jié)構(gòu)及功能 M受體激動劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類 M受體激動劑 生物堿類 M受體激動劑 10 M受體的結(jié)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體 人類 M1受體 演繹序列 11 2023年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu) Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Proteincoupled Receptor. Science 2023。 ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 ） 2[(Aminocarbonyl)oxy]N,N,Ntrimethyl 1propanaminium chloride 19 O O H 2 N N +(CH 3 )3 Cl CH 3 20 Bethanechol的 手性 : S異構(gòu)體的活性大大高于 R異構(gòu)體 . CH 3 O H O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 H O H 3C O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 S(+)Bethanechol R()Bethanechol 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine HO + N (CH ) 3 3 H C 3 O — 毛果蕓香堿 Pilocarpine O O N H C 3 N CH 3 縮瞳、青光眼 檳榔堿 Arecoline O CH 3 O N CH 3 驅(qū)絳蟲藥，瀉藥 21 生物堿類 M受體激動劑 生物堿（ alkaloid） 是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動物） 中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，有似 堿 的性質(zhì)大多數(shù) 有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素 多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。 22 生物堿類 M受體激動劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine N N O H3C CH3 O epimerization NaOH, H2O N H3C O ONa OH N N O H3C CH3 O H N CH3 毛果蕓香酸鈉鹽 異毛果蕓香堿 1/6 ~ 1/20 蕓香科植物 23 N N H 3C O OR39。 其催化 三聯(lián)體 的構(gòu)成（ Ser His