【正文】 CH3 O OH HO O 阿托品 Atropine O 東莨菪堿 Scopolamine O 山莨菪堿 Anisodamine N O O 樟柳堿 Anisodine CH3 O HO OH 顛茄生物堿 是一類從茄科植物如顛茄、莨菪和曼陀羅等 提取的生物堿，具有對(duì) M受體阻斷作用。 33 34 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強(qiáng)與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 N N HO O H2N O O H2N O N O N O N O N O N Br 無(wú)活性 有一定活性 活性增強(qiáng) 更穩(wěn)定 溴新斯的明 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N + (CH 3)3 Br O O 主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對(duì)其他部位很 少作用，臨床上用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。 289: 739~745. N ACh與 M1受體相互 作用模式俯視圖 M受體上與乙酰膽堿季銨陽(yáng)離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn) Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫?Thr189位于第 五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的 Tyr381位于第六跨膜區(qū)。 16 17 O N+ 以兩個(gè)碳原子 長(zhǎng)度為最好 若有甲基取代， N樣作用大為減 弱， M樣作用與乙酰膽堿相 當(dāng) 若以 As+(CH3) S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降 氮上以甲基取代為最好，若以氫 或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低， 若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 若有甲基取代可阻止膽堿酯 酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間， 且 N樣作用大于 M樣作用 被乙基或苯基 取代活性下降 五原子規(guī)則 帶正電荷的氮是活性必需的， O 氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine O + N (CH ) 3 3 CH 3 O — 醋甲膽堿 Methacholine O CH 3 + N (CH ) Cl 3 3 H 3 C O 口腔粘膜干燥癥；支 氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol O + N (CH ) Cl 3 3 H 2 N O 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol O CH3 + N (CH ) Cl 3 3 H2N O 腹氣脹；尿潴留 18 膽堿酯類 M受體激動(dòng) 劑 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑 氯貝膽堿 Bethanechol Chloride （ 177。 26 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿 的機(jī)理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑 27 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲(chǔ)存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用 ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 28 乙酰膽堿的生物合成及降解 Choline Choline acetyltransferase Choline Nmethyltransferase Serine decarboxylase HO N+(CH3)3 HO NH2 HO COOH NH2 Serine Acetylcholine O O CH3 N+(CH3)3 Acetylcholinesterase OH O CH3 + HO N+(CH3)3 Acetic acid Choline 29 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素 Fasciculin與鼠 乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二 聚體的條帶結(jié)構(gòu) 30 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶單體為橢球 型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯 著的特點(diǎn)是在表面有一向 內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 44 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂(lè)果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 45 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 —— 《神經(jīng)退行性疾病治 療藥物》 NH2 N(CH3)2 CH3 N O O H3C CH3 OCH3 OCH3 O N 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 第一個(gè)治療 AD的藥物 … N 46 本節(jié)要求 掌握： M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類 M受體激動(dòng) 劑的構(gòu)效關(guān)系 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制 溴新斯的明名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過(guò)程 氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 了解： M受體的結(jié)構(gòu)及功能 47 第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Agents 48 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 H N 59 （ 1）硫酸阿托品 Atropine Sulphate 有機(jī)磷酸酯的中毒的解救（ why ？ ）。 62 東莨菪堿的半合成類似物 R = CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine Methobromide R = C2H5 氧托溴銨 Oxitropium Bromide R = C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide . Br N+ O OH O H3C O R N+ O O CH3 H3C O S S OH . Br 支氣管 胃腸道 噻托溴銨 Tiotropium Bromide M1， M3，長(zhǎng)效吸入劑 季銨，中樞作用弱。 R1和 R2也可以稠合成 三元 氧蒽環(huán)。 73 1 2 4 5 n 2 3 溴丙胺太林 Br O 中樞副作用小，外周抗 M膽堿作用與 Atropine類似，及弱 的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（ M1M4），第二跨 膜區(qū) M2在通道內(nèi)壁表面。 86 非去極化型肌松藥 Nondepolarizing Neuromuscular Blocking Agents 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 (天然生物堿 ) 苯磺阿曲庫(kù)銨 甾類 N受體 拮抗劑 馬洛易亭 (天然生物堿 ) 泮庫(kù)溴銨 N H3C + 87 箭毒木，?？? 防己，防己科 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride 臨床上第一個(gè)非去極化型 肌松藥。 前藥 (Prodrug)： 體外無(wú)活性或活性小，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。 5α雄甾烷 雙季銨 衍生物，但無(wú)雄性激素作用。 102 103 抗膽堿藥小結(jié) 抗膽堿藥 MR拮抗劑 NR拮抗劑 顛茄生 物堿類 莨菪堿 （阿托品） 東莨菪堿 山莨菪堿 樟柳堿 合成類 苯海索 溴丙胺太林 ” 通式“ 神經(jīng)節(jié) 阻斷藥 非去極化型 氯筒箭毒堿 阿曲庫(kù)銨 氨基甾體類 神經(jīng)肌肉 阻斷藥 去極化型 十烴溴銨 氯琥珀膽堿 104 本章要求 掌握： M受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)類型和臨床應(yīng)用 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制 氯