【正文】 阿托品 乙酰膽堿 2 4 1 5 7 T189 Y381 6 3 Asp 105 COO 阿托品與 M受體相互作用模式俯視圖 66 3 2 2 3 2 1 2 4 5 n 2 3 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷 M受體功能 67 合成 M受體 拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 乙酰膽堿 阿托品 （二）合成 M受體拮抗劑 顛茄生物堿雖是強(qiáng)效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng) 用時(shí)常導(dǎo)致如口干、心悸。 R = CH3 60 Atropine的半合成類似物 N+ H3C R N CH3 . Br OH OH O O 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃腸道 R = CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管 季銨，中樞作用弱。這類生物堿都是由 莨菪醇（ Tropine） 與不同有機(jī)酸所成的酯。 35 H 3C CH 3 N 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨， 具有與 Neostigmine相似但較弱的活性。 不穩(wěn)定。 12 O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 13 M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ? ? ? GDP ? ? ? GTP ? GTP ? ? + ? GDP ? ? + GDP GTP ACh receptor Pi a subunit GTPase activity cAMP phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel effector cGPM IP DG Ca2+ second massengers 14 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 15 O 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 O CH3 N+(CH3)3 N O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 M受體激動(dòng)劑的基本藥效團(tuán)模型 1：含有帶正電荷的氮原子，可以與受體上羧基陰離子結(jié)合； 2：含有一個(gè)氧原子，最好是酯基原子，可與受體形成氫鍵； 3：?；┒藷N基與受體發(fā)生疏水作用； 4：氮原子與酯氧原子以 1,2亞乙基相連。 痙攣性疼痛和肌肉強(qiáng)直；煩躁、 焦慮、出汗、頭痛、眩暈、眼瞼下垂和水腫、 皮膚出疹、瘙癢，嚴(yán)重的有呼吸困難、惡心、 嘔吐、流涎增加和體弱無力、傷口周圍皮膚溫 度升高。 43 易透過 BBB，兼有 阿托品樣 作用。 “ 麻沸散 ” 、 “ 蒙汗 藥 ” 關(guān)云長(zhǎng) “ 刮骨療傷 ” 、曹操 56 茄科生物堿類的結(jié)構(gòu)特征 N O OH CH3 N O OH CH3 O N CH3 O OH HO O ()莨菪堿 天仙子胺 Hyoscyamine O 東莨菪堿 Scopolamine O 山莨菪堿 Anisodamine N O O 樟柳堿 Anisodine 57 CH3 O HO OH Tropine Tropic Acid 58 托品 （莨菪醇） Tropine 的立體化學(xué) 1 2 3 4 5 7 8 N 6 N H OH OH 椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷）和托品： 各有 2個(gè)手性碳原子 C1 和 C5，由于內(nèi)消旋無旋光性。 OH O O 東莨菪堿 A. 與阿托品相比， 結(jié)構(gòu)多了一個(gè)氧橋； B. 藥理作用類似阿托品，但中樞作用更 強(qiáng)，半衰期更長(zhǎng)； （ 1）本品和阿托品 可能是目前最強(qiáng)的解痙藥；（ 2）是目 前最有效地抗暈動(dòng)癥藥物（如何使 用？）；（ 3）阻斷短期記憶。 當(dāng) R1和 R2為 環(huán) 結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮 抗活性， 兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好 。 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 5 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距 離，以 n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般 在 2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈 則活性降低或消失。隨分布不同五個(gè)亞基的類型和數(shù)目有所不同。 臨床應(yīng)用較少，本節(jié)不詳述。 硬藥 (Hard Drug)： 本身有活性的藥物，在體 內(nèi)很難代謝和排除體外。 大手術(shù)麻醉輔助藥首選。 拮抗作用主要取決于季銨間的距離。 乙酰膽堿激動(dòng) N受體打開離子 通道的機(jī)制 在每個(gè) ? 亞基上 各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙 酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)? 開放狀態(tài)，產(chǎn)生 Na＋ 、 Ca2＋ 內(nèi)流， K＋ 外流，使細(xì)胞膜去極化，從 而發(fā)揮相應(yīng)功能。 95 96 Atracurium的同型藥物 CH3 OCH3 OCH3 H O O H3CO H3CO O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 O H H3CO H3CO H3CO H3C + N + N 2Cl 2Cl H3CO H3CO + N H OCH3 OCH3 H O H3CO H3CO OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Doxacurium Chloride O O Mivacurium Chloride 多庫(kù)氯銨 O CH3 米庫(kù)氯銨 長(zhǎng)效 ？ H3C + N 短效？ 思考題：米庫(kù)氯銨的體內(nèi)主要代謝途徑？ 97 (Malouetine) 雙吡咯烷鎓 氨基甾體類非去極化型肌松藥 N 馬洛易亭 N N N (Dipyrrolidinium) Malouetis bequaertiana 具有較強(qiáng) 的肌松作用，但是 作用時(shí)間太短 。 兩季銨氮原子間隔 9~12個(gè)碳原子是活性必 需。 神經(jīng)肌肉阻斷劑（ N2受體拮抗劑） 與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的 N2受體結(jié)合，阻斷神 經(jīng)沖動(dòng) 在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞， 導(dǎo)致骨骼肌松弛 ， 因此 又稱為骨骼肌松弛藥 。 80 N受體的 分布 和 N受體 拮抗劑的作 用 N1受體 分布：神經(jīng)節(jié) N1受體拮抗劑 —— 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 主要藥理作用： 治療高血壓 N2受體 分布：神經(jīng)骨骼肌 N2受體拮抗劑 —— 神經(jīng)肌肉阻斷藥 主要藥理作用： 松弛骨骼肌 81 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 由于 R3為 OH或 CH2OH時(shí)，可通 過形成氫鍵使 與受體結(jié)合增 強(qiáng)，比 R3為 H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)， 所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑 的 R3為 OH。 （ 3） 山莨菪堿和樟柳堿 64 茄科生物堿類的中樞作用： 氧橋 ?，羥基 ? N O OH O CH3 N O OH O CH3 O N CH3 O OH O HO 阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine N O CH 3 O HO O OH 樟柳堿 Anisodine ? N ACh與 M1受體相互 作用模式俯視圖 M受體上與乙酰膽堿季銨陽(yáng)離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn) Asp105位于第三跨膜區(qū)，與酰基相互作用的 Thr189位于第 五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的 Tyr381位于第六跨膜區(qū)。 散瞳（阻斷眼部所有膽堿能作用）。 53 乙酰膽堿 N膽堿受體 無神經(jīng)節(jié) 乙酰膽堿 N膽堿受體 去甲腎上腺素 腎上腺素能受體 乙酰膽堿 M膽堿受體 乙酰膽堿 N膽堿受體 效應(yīng)器 骨骼肌 神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)節(jié) 自主神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) CNS 解痙 （松弛平滑?。? 散瞳 抑制腺體分泌 加快心律 有機(jī)磷中毒解救 臨床用途 M受體阻斷藥大 多 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無影響： 54 （一）茄科生物堿類 M受體拮抗劑 （二）合成 M受體拮抗劑 （一）茄科生物堿類 M受體拮抗劑 N O OH CH3 N O OH CH3 O N