【正文】 藥理作用與兩個(gè)季銨基距離有關(guān)。 氨基甾體類：泮庫溴銨 Pancuronium Bromide 作用強(qiáng)度是右旋氯筒箭毒堿的 5~10倍。 體內(nèi)不易代謝，易蓄積中毒。 神經(jīng)節(jié)阻斷劑（ N1受體拮抗劑） 本節(jié)不詳述 85 神經(jīng)肌肉阻斷劑 (N2受體拮抗劑 ) Neuromuscular Blocking Agents 非去極化型（ nondepolarizing） 肌松藥： 和乙酰膽堿競爭，與 N2受體結(jié)合， 因 無內(nèi)在活性，不能 激活受體 ，通過阻斷乙 酰膽堿與 N2受體的結(jié)合，使骨骼肌松弛 ， 因此又稱為 競爭性肌松藥 。神經(jīng) 節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為 N1受體亞型，骨骼肌為 N2受體亞型。 苯海索 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 4 丙胺太林 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺 結(jié)構(gòu)。視力模糊等副作用的產(chǎn)生。 O O 后馬托品 Homatropine 眼科 散瞳，不抑制腺體分泌。 55 曼陀羅花（醉心花） 學(xué)名： Datura stramonium 英文名 : thorn apple 原產(chǎn)印度，花名亦系梵語音譯。 N+(CH3)3 Br HO N+(CH3)3 Br O O 36 H3C CH3 N 水解 Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 OH 37 O N+(CH3)3 Br HO O (CH3)2N O C Ser AChE N+(CH3)3 Br O (CH3)2N O AChESerOH + (CH3)2N H2O + AChESerOH + 38 Neostigmine的合成 Neostigmine Bromide同型藥物 N+(CH3)3 Br O O H3C CH3 N Br O O N(CH3)2 CH3 O O N(CH3)2 + N + N O N (CH3)3N+ O Br CH3 (CH2)10 N O N+(CH3)3 CH3 O . 2Br 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 39 敵敵畏 Dichlorvos, DDVP 40 O Cl 有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用 不可逆膽堿酯酶抑制劑 Cl p O OCH 3 OCH 3 41 沙林 Sarin 神經(jīng)毒劑！ 42 NH N His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H 膽堿酯酶復(fù)能藥 ? ? x 膽堿酯酶復(fù)能藥 對(duì)形成不久的磷?；憠A酯 酶有復(fù)能作用，對(duì)老化的磷 酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。 22 生物堿類 M受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine N N O H3C CH3 O epimerization NaOH, H2O N H3C O ONa OH N N O H3C CH3 O H N CH3 毛果蕓香酸鈉鹽 異毛果蕓香堿 1/6 ~ 1/20 蕓香科植物 23 N N H 3C O OR39。 ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被 水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 OR Pilocarpine的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 CH 3 氨甲酸酯類似物 ：長效 N O H3C N N CH3 O 選擇性 M受體亞型激動(dòng)劑 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上 市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 N O S CH 3 N S N O CH3 N CH3 24 25 黑寡婦蜘蛛 釋放的毒液可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全 部的乙酰膽堿。 難透過血腦屏障，對(duì)中樞系 統(tǒng)的解毒作用效果差。 主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及 少量阿托品。 61 N CH3 O （ 2） 東莨菪堿及其衍生物 N CH3 O O OH O O 氧化東莨菪堿 是東莨菪堿的 N氧化產(chǎn)物，進(jìn) 入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闁|莨菪堿其 作用，可看為前藥。 68 力或范德華力與 M受體結(jié)合，阻礙 乙酰 膽堿與受體的接近和結(jié)合。 R R5通常以甲基、乙基或異 丙基等較小的烷基為好。 由五個(gè)亞基圍成一個(gè)百合花瓣?duì)畹闹胁枯^細(xì)的跨細(xì)胞膜通 道。 去極化型 （ depolarizing）肌松藥： 與 N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體 ，使終板膜 及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng) 沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 N N a 目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性 保留藥效結(jié)構(gòu) 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 雙季銨結(jié)構(gòu) 兩季銨氮原子間相隔 9~12個(gè)原子 軟藥 原理，加速藥物代謝 O OCH3 H3CO HO H H3C + H + OH CH3 CH3 . 2Cl . 5H2O H b O 生物堿類 N受體拮抗 劑的 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride 軟藥 (Soft Drug)： 本身有活性的藥物，在體 內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計(jì)可預(yù)料和 可控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。 持續(xù)時(shí)間與右旋氯筒 箭毒堿相近。 n = 912，箭毒樣作用（非去極化型肌松藥） n 12，箭毒樣作用減弱 n = 56， N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷藥），治 療高血壓。 101 N N n N N n Depolarizing Skeletal Muscular Relaxants 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，作用于 N2受體，產(chǎn)生持久的去極化狀態(tài)。 結(jié)構(gòu)改造時(shí)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)應(yīng)有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)必須是季銨； 氮原子的鄰位應(yīng)有適當(dāng)?shù)母郊尤〈? 有兩個(gè)手性中心（ A B): R S. N O H3CO CH3 CH3 OCH3 N H3C H3C H H O 2 Cl 5 H2O OCH3 B A 氯甲左箭毒堿 lTubocurarine Methochloride H3CO 我國藥學(xué)工作者從防己科植物海南輪 環(huán)藤中分離得到 左旋箭毒堿 ，季銨化 得 氯甲左箭毒堿 ，具相似肌松作用。 臨床用作麻醉輔助藥 。 N受體的結(jié)構(gòu)： 5個(gè)亞基及其跨膜 結(jié)構(gòu) 82 N受體的結(jié)構(gòu) 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 N 苯海索 二環(huán)丙醇胺類 中樞： PD X O O OH 貝那替秦 氨基乙醇酯類 X是酯鍵 COO X是 O 將 X去掉且 R3為 OH 氨基醇酯類 氨基醚類 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類 70 OH 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 3 O N O 貝那替秦 苯海索 71 O CH3 N+ CH3 O OH Br O N CH3 N OH OH H 3C H N CH 3 H 3C H 3C N O OH CH3 N+ H3C CH3 CH3 . I O H3C 格隆溴銨 CH3 CH3 奧芬那君 CH 3 丙環(huán)定 托特羅定 N 托吡卡胺 NH2 CH3 異丙碘銨 72 N上取代基也可形成雜環(huán)。 65 O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381