【正文】 N CH3 O 選擇性 M受體亞型激動劑 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上 市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 N O S CH 3 N S N O CH3 N CH3 24 25 黑寡婦蜘蛛 釋放的毒液可導(dǎo)致細胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全 部的乙酰膽堿。 痙攣性疼痛和肌肉強直；煩躁、 焦慮、出汗、頭痛、眩暈、眼瞼下垂和水腫、 皮膚出疹、瘙癢，嚴重的有呼吸困難、惡心、 嘔吐、流涎增加和體弱無力、傷口周圍皮膚溫 度升高。 26 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿 的機理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑 27 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用 ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 28 乙酰膽堿的生物合成及降解 Choline Choline acetyltransferase Choline Nmethyltransferase Serine decarboxylase HO N+(CH3)3 HO NH2 HO COOH NH2 Serine Acetylcholine O O CH3 N+(CH3)3 Acetylcholinesterase OH O CH3 + HO N+(CH3)3 Acetic acid Choline 29 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素 Fasciculin與鼠 乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二 聚體的條帶結(jié)構(gòu) 30 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶單體為橢球 型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯 著的特點是在表面有一向 內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 其催化 三聯(lián)體 的構(gòu)成（ Ser HisGlu）與通常絲氨酸蛋 白酶（ SerHisAsp）有所 不同。 AChE活性中心位于谷底， 由三個主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域 O O 31 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 N+ O C CH3 O NH N His C Glu O Ser OH N+ OH NH N C Glu O Ser O C CH3 O NH His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H N NH N His O Glu O C Ser OH AChAChE 可逆復(fù)合物 His 乙?；? 廣義堿催化乙 酰化酶的水解 游離酶 AChE Ser OH + (CH3)3N 32 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 (CH3)3N+ OH (CH3)3N+ O CH3 HO O Ser AChE A + O CH3 O O Ser AChE O B H3C + AChE Ser OH + O OH H3C 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明 叔胺類：鹽酸多奈哌齊 其他類 天然資源有限，合成困難； 水溶液不穩(wěn)定； 毒性大； 作用特異性差； 成癮性。 33 34 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 N N HO O H2N O O H2N O N O N O N O N O N Br 無活性 有一定活性 活性增強 更穩(wěn)定 溴新斯的明 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N + (CH 3)3 Br O O 主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對其他部位很 少作用，臨床上用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 35 H 3C CH 3 N 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨， 具有與 Neostigmine相似但較弱的活性。 N+(CH3)3 Br HO N+(CH3)3 Br O O 36 H3C CH3 N 水解 Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 OH 37 O N+(CH3)3 Br HO O (CH3)2N O C Ser AChE N+(CH3)3 Br O (CH3)2N O AChESerOH + (CH3)2N H2O + AChESerOH + 38 Neostigmine的合成 Neostigmine Bromide同型藥物 N+(CH3)3 Br O O H3C CH3 N Br O O N(CH3)2 CH3 O O N(CH3)2 + N + N O N (CH3)3N+ O Br CH3 (CH2)10 N O N+(CH3)3 CH3 O . 2Br 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 39 敵敵畏 Dichlorvos, DDVP 40 O Cl 有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用 不可逆膽堿酯酶抑制劑 Cl p O OCH 3 OCH 3 41 沙林 Sarin 神經(jīng)毒劑！ 42 NH N His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H 膽堿酯酶復(fù)能藥 ? ? x 膽堿酯酶復(fù)能藥 對形成不久的磷酰化膽堿酯 酶有復(fù)能作用，對老化的磷 酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。 難透過血腦屏障，對中樞系 統(tǒng)的解毒作用效果差。 43 易透過 BBB，兼有 阿托品樣 作用。 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 44 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 45 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 —— 《神經(jīng)退行性疾病治 療藥物》 NH2 N(CH3)2 CH3 N O O H3C CH3 OCH3 OCH3 O N 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 第一個治療 AD的藥物 … N 46 本節(jié)要求 掌握： M受體激動劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類 M受體激動 劑的構(gòu)效關(guān)系 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制 溴新斯的明名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過程 氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點 了解： M受體的結(jié)構(gòu)及功能 47 第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Agents 48 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細胞內(nèi)效應(yīng)。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 49 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 O O H N H 3 C CH 3 N N