【正文】 再利用 ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取 28 乙酰膽堿的生物合成及降解 Choline Choline acetyltransferase Choline Nmethyltransferase Serine decarboxylase HO N+(CH3)3 HO NH2 HO COOH NH2 Serine Acetylcholine O O CH3 N+(CH3)3 Acetylcholinesterase OH O CH3 + HO N+(CH3)3 Acetic acid Choline 29 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 蛇毒素 Fasciculin與鼠 乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二 聚體的條帶結(jié)構(gòu) 30 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu) 乙酰膽堿酯酶單體為橢球 型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯 著的特點(diǎn)是在表面有一向 內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 OR Pilocarpine的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 CH 3 氨甲酸酯類似物 ：長效 N O H3C N N CH3 O 選擇性 M受體亞型激動(dòng)劑 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上 市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 N O S CH 3 N S N O CH3 N CH3 24 25 黑寡婦蜘蛛 釋放的毒液可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)所有的囊泡釋放出全 部的乙酰膽堿。 不穩(wěn)定。 叔胺類化合物。 16 17 O N+ 以兩個(gè)碳原子 長度為最好 若有甲基取代， N樣作用大為減 弱， M樣作用與乙酰膽堿相 當(dāng) 若以 As+(CH3) S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降 氮上以甲基取代為最好，若以氫 或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低， 若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 若有甲基取代可阻止膽堿酯 酶的作用，延長作用時(shí)間， 且 N樣作用大于 M樣作用 被乙基或苯基 取代活性下降 五原子規(guī)則 帶正電荷的氮是活性必需的， O 氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine O + N (CH ) 3 3 CH 3 O — 醋甲膽堿 Methacholine O CH 3 + N (CH ) Cl 3 3 H 3 C O 口腔粘膜干燥癥；支 氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol O + N (CH ) Cl 3 3 H 2 N O 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol O CH3 + N (CH ) Cl 3 3 H2N O 腹氣脹；尿潴留 18 膽堿酯類 M受體激動(dòng) 劑 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑 氯貝膽堿 Bethanechol Chloride （ 177。 ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被 水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 12 O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 13 M受體激活后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ? ? ? GDP ? ? ? GTP ? GTP ? ? + ? GDP ? ? + GDP GTP ACh receptor Pi a subunit GTPase activity cAMP phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel effector cGPM IP DG Ca2+ second massengers 14 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。1 擬膽堿藥和抗膽堿藥 Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents 2 膽堿能藥物 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 外周神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 傳入神經(jīng)系統(tǒng) 自主神經(jīng)系統(tǒng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng) 副交感神經(jīng)系統(tǒng) 膽堿能藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 阿片類鎮(zhèn)痛藥 神經(jīng)退行性疾病 …… 局麻藥 3 乙酰膽堿 N膽堿受體 去甲腎上腺素 腎上腺素能受體 乙酰膽堿 M膽堿受體 乙酰膽堿 N膽堿受體 效應(yīng)器 骨骼肌 自主神經(jīng) 神經(jīng)節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 無神經(jīng)節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) CNS 乙酰膽堿 神經(jīng)節(jié) N膽堿受體 4 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的再利用 CH3 5 乙酰膽堿受體 Acetylcholine Receptor, AChR H3C O N 乙酰膽堿受體的分類 O 乙酰膽堿 Acetylcholine (Ach) 毒蕈堿受體 Muscarinic Receptor, M Receptor 煙堿受體 Nicotinic Receptor, N Receptor (+)毒蕈堿 Muscarine N N (+)煙堿 Nicotine 6 Nicotiana tabacum Jean Nicot de Villemain (15301600) was a French diplomat and scholar. 7 8 第一節(jié) 擬膽堿藥 Cholinergic Agents 一、 M膽堿受體激動(dòng)劑 Muscarinic receptor Agonists 二、乙酰膽堿酯酶抑制 劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 9 一、 M受體激 動(dòng)劑 Muscarinic Receptor Agonists M受體的結(jié)構(gòu)及功能 M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑 生物堿類 M受體激動(dòng)劑 10 M受體的結(jié)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體 人類 M1受體 演繹序列 11 2023年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu) Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Proteincoupled Receptor. Science 2023。 289: 739~745. N ACh與 M1受體相互 作用模式俯視圖 M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn) Asp105位于第三跨膜區(qū)，與酰基相互作用的 Thr189位于第 五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的 Tyr381位于第六跨膜區(qū)。 ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 15 O 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 O CH3 N+(CH3)3 N O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 M受體激動(dòng)劑的基本藥效團(tuán)模型 1：含有帶正電荷的氮原子，可以與受體上羧基陰離子結(jié)合； 2：含有一個(gè)氧原子，最好是酯基原子，可與受體形成氫鍵； 3：?；┒藷N基與受體發(fā)生疏水作用； 4：氮原子與酯氧原子以 1,2亞乙基相連。 ） 2[(Aminocarbonyl)oxy]N,N,Ntrimethyl 1propanaminium chloride 19 O O H 2 N N +(CH 3 )3 Cl CH 3 20 Bethanechol的 手性 : S異構(gòu)體的活性大大高于 R異構(gòu)體 . CH 3 O H O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 H O H 3C O CH 2N +(CH 3)3 NH 2 S(+)Bethanechol R()Bethanechol 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine HO + N (CH )