【正文】 enacin 達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁 78 N O O N N O H2N O 79 二、 N受體拮 抗劑 Nicotinic Receptor Antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 N受體。 73 1 2 4 5 n 2 3 溴丙胺太林 Br O 中樞副作用小，外周抗 M膽堿作用與 Atropine類(lèi)似，及弱 的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 R R5通常以甲基、乙基或異 丙基等較小的烷基為好。 N 苯海索 二環(huán)丙醇胺類(lèi) 中樞： PD X O O OH 貝那替秦 氨基乙醇酯類(lèi) X是酯鍵 COO X是 O 將 X去掉且 R3為 OH 氨基醇酯類(lèi) 氨基醚類(lèi) 氨基醇類(lèi) 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類(lèi) X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類(lèi) 70 OH 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 3 O N O 貝那替秦 苯海索 71 O CH3 N+ CH3 O OH Br O N CH3 N OH OH H 3C H N CH 3 H 3C H 3C N O OH CH3 N+ H3C CH3 CH3 . I O H3C 格隆溴銨 CH3 CH3 奧芬那君 CH 3 丙環(huán)定 托特羅定 N 托吡卡胺 NH2 CH3 異丙碘銨 72 N上取代基也可形成雜環(huán)。 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1 阿托品 R1和 R2部分為較大基團(tuán)，通過(guò) 疏水性 氨基乙醇酯類(lèi) X 貝那替秦 X 丙胺太林 69 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 2 R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。 R1和 R2也可以稠合成 三元 氧蒽環(huán)。 68 力或范德華力與 M受體結(jié)合，阻礙 乙酰 膽堿與受體的接近和結(jié)合。 65 O ? 1 2 4 6 7 3 Asp 105 5 T189 COO + Y381 阿托品 乙酰膽堿 2 4 1 5 7 T189 Y381 6 3 Asp 105 COO 阿托品與 M受體相互作用模式俯視圖 66 3 2 2 3 2 1 2 4 5 n 2 3 藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷 M受體功能 67 合成 M受體 拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式 乙酰膽堿 阿托品 （二）合成 M受體拮抗劑 顛茄生物堿雖是強(qiáng)效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng) 用時(shí)常導(dǎo)致如口干、心悸。 63 O O 樟柳堿 Anisodine 藥理作用與山莨菪堿類(lèi)似， 中樞作 用強(qiáng)于山莨菪堿。 62 東莨菪堿的半合成類(lèi)似物 R = CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine Methobromide R = C2H5 氧托溴銨 Oxitropium Bromide R = C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide . Br N+ O OH O H3C O R N+ O O CH3 H3C O S S OH . Br 支氣管 胃腸道 噻托溴銨 Tiotropium Bromide M1， M3，長(zhǎng)效吸入劑 季銨，中樞作用弱。 61 N CH3 O （ 2） 東莨菪堿及其衍生物 N CH3 O O OH O O 氧化東莨菪堿 是東莨菪堿的 N氧化產(chǎn)物，進(jìn) 入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闁|莨菪堿其 作用，可看為前藥。 R = CH3 60 Atropine的半合成類(lèi)似物 N+ H3C R N CH3 . Br OH OH O O 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃腸道 R = CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管 季銨，中樞作用弱。 治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是 已知最強(qiáng)的解痙藥 ）。 H N 59 （ 1）硫酸阿托品 Atropine Sulphate 有機(jī)磷酸酯的中毒的解救（ why ？ ）。 主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及 少量阿托品。這類(lèi)生物堿都是由 莨菪醇（ Tropine） 與不同有機(jī)酸所成的酯。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 52 一、 M受體拮 抗劑 Muscarinic Receptor antagonists 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效 應(yīng)器上的 M受體 。 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 44 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂(lè)果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 45 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 —— 《神經(jīng)退行性疾病治 療藥物》 NH2 N(CH3)2 CH3 N O O H3C CH3 OCH3 OCH3 O N 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 第一個(gè)治療 AD的藥物 … N 46 本節(jié)要求 掌握： M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用 膽堿酯類(lèi) M受體激動(dòng) 劑的構(gòu)效關(guān)系 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制 溴新斯的明名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過(guò)程 氯貝膽堿、毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 了解： M受體的結(jié)構(gòu)及功能 47 第二節(jié) 抗膽堿藥 Anticholinergic Agents 48 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 難透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞系 統(tǒng)的解毒作用效果差。 35 H 3C CH 3 N 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化 3羥基苯基三甲銨， 具有與 Neostigmine相似但較弱的活性。 AChE活性中心位于谷底， 由三個(gè)主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域 O O 31 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 N+ O C CH3 O NH N His C Glu O Ser OH N+ OH NH N C Glu O Ser O C CH3 O NH His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H N NH N His O Glu O C Ser OH AChAChE 可逆復(fù)合物 His 乙?；? 廣義堿催化乙 ?；傅乃? 游離酶 AChE Ser OH + (CH3)3N 32 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 (CH3)3N+ OH (CH3)3N+ O CH3 HO O Ser AChE A + O CH3 O O Ser AChE O B H3C + AChE Ser OH + O OH H3C 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 生物堿類(lèi)：毒扁豆堿 季銨類(lèi)：溴新斯的明 叔胺類(lèi)：鹽酸多奈哌齊 其他類(lèi) 天然資源有限，合成困難； 水溶液不穩(wěn)定； 毒性大； 作用特異性差； 成癮性。 26 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿 的機(jī)理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑 27 乙酰膽堿的合成 乙酰膽堿儲(chǔ)存于囊泡 乙酰膽堿的釋放 與受體結(jié)合 乙酰膽堿的降解 膽堿的