【正文】 102 103 抗膽堿藥小結(jié) 抗膽堿藥 MR拮抗劑 NR拮抗劑 顛茄生 物堿類 莨菪堿 （阿托品） 東莨菪堿 山莨菪堿 樟柳堿 合成類 苯海索 溴丙胺太林 ” 通式“ 神經(jīng)節(jié) 阻斷藥 非去極化型 氯筒箭毒堿 阿曲庫銨 氨基甾體類 神經(jīng)肌肉 阻斷藥 去極化型 十烴溴銨 氯琥珀膽堿 104 本章要求 掌握： M受體激動劑的結(jié)構(gòu)類型和臨床應(yīng)用 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制 氯貝膽堿、溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲庫銨、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及用途 軟藥、前藥、硬藥的概念 熟悉： 乙酰膽堿的生物合成及降解過程 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 苯磺阿曲庫銨 的設(shè)計思路 毛果蕓香堿、東莨菪堿的結(jié)構(gòu)及特點 了解： M受體和 N受體的結(jié) 構(gòu)及功能 多奈哌齊、哌侖西平、氯筒箭毒堿的作用特點 105 THE END Thanks! 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 n = 912，箭毒樣作用（非去極化型肌松藥） n 12，箭毒樣作用減弱 n = 56， N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷藥），治 療高血壓。 101 N N n N N n Depolarizing Skeletal Muscular Relaxants 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，作用于 N2受體，產(chǎn)生持久的去極化狀態(tài)。 （以上兩個結(jié)構(gòu)特征可區(qū)別甾體激素類藥物） 代謝： 3脫乙酰， 17脫乙酰，雙脫 乙酰（失活） Hofmann消除反應(yīng) 98 2S， 3S， 5S， 8R， 9S， 10S， 13S， 14S， 16S， 17R N CH3 H3C + 泮庫溴銨的同型藥物 + N H H H HO N O H3C H3C H O H3C O . Br CH2 N H O N N H3C O H3C O H3C H3C H H H H3C + N CH3 . 2Br + N H O N H3C O H3C H H . Br CH2 O H3C H3C H 維庫溴銨 Vecuronium Bromide O 羅庫溴銨 Rocuronium Bromide O 哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide 瑞帕庫溴銨 Rapacuronium Bromide 99 H H H O N + CH3 O H3C H3C H3C H O H3C O . Br 100 O H3CO HO N CH3 CH3 O OH H H3C N H H H3CO HO N CH3 OCH3 H3CO O O OCH3 OH N H3C OCH3 OCH3 O O H H N N N O O N H3C H H H O O CH3 神經(jīng)肌肉阻斷劑小結(jié) OCH3 右旋氯筒箭毒堿 泮庫溴銨 阿曲庫銨 馬洛易亭 分屬兩類結(jié)構(gòu)： 芐基異喹啉類 氨基甾體類 共同結(jié)構(gòu)特征： 雙季銨（或季銨 + 叔胺） 兩氮原子間隔一定距離 天然產(chǎn)物是藥物研究的源泉。 5α雄甾烷 雙季銨 衍生物，但無雄性激素作用。 持續(xù)時間與右旋氯筒 箭毒堿相近。 結(jié)構(gòu)改造時發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)應(yīng)有兩個氮原子，其中一個必須是季銨； 氮原子的鄰位應(yīng)有適當?shù)母郊尤〈? 臨床上廣泛用作全身麻醉輔助藥。 前藥 (Prodrug)： 體外無活性或活性小，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。 N N a 目的：保持或強化活性，降低毒性 保留藥效結(jié)構(gòu) 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 雙季銨結(jié)構(gòu) 兩季銨氮原子間相隔 9~12個原子 軟藥 原理，加速藥物代謝 O OCH3 H3CO HO H H3C + H + OH CH3 CH3 . 2Cl . 5H2O H b O 生物堿類 N受體拮抗 劑的 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride 軟藥 (Soft Drug)： 本身有活性的藥物，在體 內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計可預(yù)料和 可控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物。 有兩個手性中心（ A B): R S. N O H3CO CH3 CH3 OCH3 N H3C H3C H H O 2 Cl 5 H2O OCH3 B A 氯甲左箭毒堿 lTubocurarine Methochloride H3CO 我國藥學(xué)工作者從防己科植物海南輪 環(huán)藤中分離得到 左旋箭毒堿 ，季銨化 得 氯甲左箭毒堿 ，具相似肌松作用。 雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強。 86 非去極化型肌松藥 Nondepolarizing Neuromuscular Blocking Agents 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 (天然生物堿 ) 苯磺阿曲庫銨 甾類 N受體 拮抗劑 馬洛易亭 (天然生物堿 ) 泮庫溴銨 N H3C + 87 箭毒木，?？? 防己，防己科 右旋氯筒箭毒堿 dTubocurarine Chloride 臨床上第一個非去極化型 肌松藥。 去極化型 （ depolarizing）肌松藥： 與 N2受體結(jié)合并激動受體 ，使終板膜 及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng) 沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 臨床用作麻醉輔助藥 。 84 N受體拮抗劑的分類 Nicotinic Receptor Antagonists 在自主神經(jīng)系統(tǒng)選擇性拮抗 N1受體，阻斷神經(jīng)沖 動在神 經(jīng)節(jié)中的傳遞， 主要呈現(xiàn)降低血壓的作用 ，現(xiàn) 多被其他降壓藥取代。 每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（ M1M4），第二跨 膜區(qū) M2在通道內(nèi)壁表面。 由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通 道。 N受體的結(jié)構(gòu)： 5個亞基及其跨膜 結(jié)構(gòu) 82 N受體的結(jié)構(gòu) 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 74 O H 3C O Propantheline Bromide CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 + N 75 Br O O H3C O CH3 CH3 CH3 CH3 + N O Synthesis of Propantheline Bromide O OH O COOH Cl C6H5OH COOH O H2SO4 Zn, NaOH CN O COOH O HOCH2CH2N(CH(CH3)2)2 CH3Br O O N H3C O CH3 CH3 CH3 NaOH, Cu 醚化反應(yīng) 親核取代 傅克?；? 還原反應(yīng) NaCN CH2COOH 親核取代 1) NaOH 2) HCl 氰基水解 酯化反應(yīng) 成鹽：季銨化 M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） N N O H N O O NH N O S CH 3 N N CH 3 哌侖西平 Pirenzepine N N CH 3 替侖西平 Telenzepine M1， M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 76 M受體亞型選擇性拮抗劑（了解） M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯 77 H N O O N N CH 3 CH 3 奧騰折帕 Otenzepad O N O CH 3 H 3C N H 3C 喜巴辛 Himbacine M受體亞型選擇性拮抗劑 （了解） 索非那新 Solif