【正文】 3 3 H C 3 O — 毛果蕓香堿 Pilocarpine O O N H C 3 N CH 3 縮瞳、青光眼 檳榔堿 Arecoline O CH 3 O N CH 3 驅(qū)絳蟲(chóng)藥，瀉藥 21 生物堿類(lèi) M受體激動(dòng)劑 生物堿（ alkaloid） 是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動(dòng)物） 中的一類(lèi)含氮的堿性有機(jī)化合物，有似 堿 的性質(zhì)大多數(shù) 有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素 多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。 22 生物堿類(lèi) M受體激動(dòng)劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine N N O H3C CH3 O epimerization NaOH, H2O N H3C O ONa OH N N O H3C CH3 O H N CH3 毛果蕓香酸鈉鹽 異毛果蕓香堿 1/6 ~ 1/20 蕓香科植物 23 N N H 3C O OR39。 痙攣性疼痛和肌肉強(qiáng)直；煩躁、 焦慮、出汗、頭痛、眩暈、眼瞼下垂和水腫、 皮膚出疹、瘙癢，嚴(yán)重的有呼吸困難、惡心、 嘔吐、流涎增加和體弱無(wú)力、傷口周?chē)つw溫 度升高。 其催化 三聯(lián)體 的構(gòu)成（ Ser HisGlu）與通常絲氨酸蛋 白酶（ SerHisAsp）有所 不同。 33 34 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強(qiáng)與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 N N HO O H2N O O H2N O N O N O N O N O N Br 無(wú)活性 有一定活性 活性增強(qiáng) 更穩(wěn)定 溴新斯的明 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N + (CH 3)3 Br O O 主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對(duì)其他部位很 少作用，臨床上用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 N+(CH3)3 Br HO N+(CH3)3 Br O O 36 H3C CH3 N 水解 Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程 OH 37 O N+(CH3)3 Br HO O (CH3)2N O C Ser AChE N+(CH3)3 Br O (CH3)2N O AChESerOH + (CH3)2N H2O + AChESerOH + 38 Neostigmine的合成 Neostigmine Bromide同型藥物 N+(CH3)3 Br O O H3C CH3 N Br O O N(CH3)2 CH3 O O N(CH3)2 + N + N O N (CH3)3N+ O Br CH3 (CH2)10 N O N+(CH3)3 CH3 O . 2Br 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 39 敵敵畏 Dichlorvos, DDVP 40 O Cl 有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用 不可逆膽堿酯酶抑制劑 Cl p O OCH 3 OCH 3 41 沙林 Sarin 神經(jīng)毒劑！ 42 NH N His O Glu O C Ser O O H CH3 C O H 膽堿酯酶復(fù)能藥 ? ? x 膽堿酯酶復(fù)能藥 對(duì)形成不久的磷?；憠A酯 酶有復(fù)能作用，對(duì)老化的磷 酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。 43 易透過(guò) BBB，兼有 阿托品樣 作用。 分為 M和 N膽堿受體拮抗劑 擬膽堿藥小結(jié) 擬膽堿藥 直接作用 乙酰膽堿 氯貝膽堿 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 49 間接作用 （可逆） 毒扁豆堿 溴新斯的明 間接作用 （不可逆） 敵敵畏 樂(lè)果 沙林 乙酰膽堿酯 酶復(fù)活藥 碘解磷定 雙復(fù)磷 O O H N H 3 C CH 3 N N CH 3 CH 3 毒扁 豆堿 P h y s o s tig m in e 50 用芳香胺代 替三環(huán)結(jié)構(gòu) 引入季銨離子， 增強(qiáng)與酶的結(jié)合， 降低中樞作用 二甲氨基甲 酸酯更穩(wěn)定 水解成酚失 去酶抑制活 性 51 臨床 —— 膽堿 受體拮抗劑： 能與膽堿能受體結(jié)合，但不能引發(fā)受體 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)。 53 乙酰膽堿 N膽堿受體 無(wú)神經(jīng)節(jié) 乙酰膽堿 N膽堿受體 去甲腎上腺素 腎上腺素能受體 乙酰膽堿 M膽堿受體 乙酰膽堿 N膽堿受體 效應(yīng)器 骨骼肌 神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)節(jié) 自主神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) CNS 解痙 （松弛平滑?。? 散瞳 抑制腺體分泌 加快心律 有機(jī)磷中毒解救 臨床用途 M受體阻斷藥大 多 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)無(wú)影響： 54 （一）茄科生物堿類(lèi) M受體拮抗劑 （二）合成 M受體拮抗劑 （一）茄科生物堿類(lèi) M受體拮抗劑 N O OH CH3 N O OH CH3 O N CH3 O OH HO O 阿托品 Atropine O 東莨菪堿 Scopolamine O 山莨菪堿 Anisodamine N O O 樟柳堿 Anisodine CH3 O HO OH 顛茄生物堿 是一類(lèi)從茄科植物如顛茄、莨菪和曼陀羅等 提取的生物堿，具有對(duì) M受體阻斷作用。 55 曼陀羅花（醉心花） 學(xué)名： Datura stramonium 英文名 : thorn apple 原產(chǎn)印度，花名亦系梵語(yǔ)音譯。 “ 麻沸散 ” 、 “ 蒙汗 藥 ” 關(guān)云長(zhǎng) “ 刮骨療傷 ” 、曹操 56 茄科生物堿類(lèi)的結(jié)構(gòu)特征 N O OH CH3 N O OH CH3 O N CH3 O OH HO O ()莨菪堿 天仙子胺 Hyoscyamine O 東莨菪堿 Scopolamine O 山莨菪堿 Anisodamine N O O 樟柳堿 Anisodine 57 CH3 O HO OH Tropine Tropic Acid 58 托品 （莨菪醇） Tropine 的立體化學(xué) 1 2 3 4 5 7 8 N 6 N H OH OH 椅式構(gòu)象 船式構(gòu)象 托烷（莨菪烷）和托品： 各有 2個(gè)手性碳原子 C1 和 C5，由于內(nèi)消旋無(wú)旋光性。 （莨菪堿的外消旋體） 天然： S()托品酸 托品酸在分離提取過(guò)程中 極易發(fā)生消旋化（ why） 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng) 8~50倍，毒性 更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 散瞳（阻斷眼部所有膽堿能作用）。 O O 后馬托品 Homatropine 眼科 散瞳，不抑制腺體分泌。 OH O O