無(wú)菌藥品制造過(guò)程控制課件(已修改)
2025-02-11 17:07 本頁(yè)面
【正文】 1 無(wú)菌藥品 制造過(guò)程控制 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授 上海禾豐制藥有限公司 孫克剛 《 國(guó)家藥品 GMP檢查員培訓(xùn)班 》 2 無(wú)菌生產(chǎn) 目的 ? 評(píng)價(jià) 無(wú)菌生產(chǎn) 中最基本 的關(guān)鍵要素 ? 回顧 GMP 對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的基本要求 ? 回顧與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的 HVAC系統(tǒng) ? 回顧不同的滅菌方法 的選擇 ? 回顧無(wú)菌生產(chǎn)和控制過(guò)程中的質(zhì)量保證 ? 探討當(dāng)前 我 國(guó)無(wú)菌生產(chǎn)的 現(xiàn)狀 3 無(wú)菌生產(chǎn) 原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。 4 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌產(chǎn)品的種類(lèi) ? 最終滅菌 ﹡ 配制 , 灌裝和滅菌 ? 除菌過(guò)濾 ? 無(wú)菌工藝制備 5 無(wú)菌生產(chǎn) 最終滅菌產(chǎn)品 ： 最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品 。 此類(lèi)產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)工藝 的承受能力強(qiáng) , 比如 : 它們受熱或輻射時(shí)是穩(wěn)定的 , 因此它們可在潔凈而非無(wú)菌條件下進(jìn)行配制和灌裝 。 生產(chǎn)時(shí)最關(guān)鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低 , 以使產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低 。 這就要求選擇可行的無(wú)菌生產(chǎn)方法 。 6 無(wú)菌生產(chǎn) 除菌過(guò)濾 ： 除菌過(guò)濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌 。 如 ： 熱敏性產(chǎn)品。此類(lèi)產(chǎn)品在潔凈條件下生產(chǎn) , 在灌裝前 , 產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾至容器里 , 灌裝操作在無(wú)菌條件下進(jìn)行。所有內(nèi)包裝材料 ,如 ： 西林瓶 , 在進(jìn)入無(wú)菌灌裝區(qū)前都必須經(jīng)過(guò)滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過(guò)濾工藝。 7 無(wú)菌生產(chǎn) 無(wú)菌工藝制備 ： 無(wú)菌工藝制備是指既不能除菌過(guò)濾又不能最終滅菌 , 因而必須采用無(wú)菌原料并使用無(wú)菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無(wú)菌藥品 。 必須通過(guò)驗(yàn)證 ( 如 : 無(wú)菌培養(yǎng)基灌封試驗(yàn) ) 選擇下述的空氣潔凈等級(jí) 。 采用無(wú)菌原料生產(chǎn)的產(chǎn)品 。 所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過(guò)滅菌 , 生產(chǎn)和灌 / 分裝都必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行 。 8 無(wú)菌生產(chǎn) 對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的 GMP要求 ? 是額外增加而不是取代 ? 盡可能減少污染風(fēng)險(xiǎn)的具體要素 ﹡ 微生物的 ﹡ 空氣懸浮物 ﹡ 熱源 9 無(wú)菌生產(chǎn) 對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的 GMP要求 ? 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，人員和 /或設(shè)備以及物料必須通過(guò)緩沖進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過(guò)濾效率過(guò)濾器的過(guò)濾。 ? 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開(kāi)的單獨(dú)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。 10 無(wú)菌生產(chǎn) 對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的 GMP要求 ? 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無(wú)菌產(chǎn)品的潔凈級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微粒或微生物所污染。 ? 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到“動(dòng)態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運(yùn)行，但沒(méi)有操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)?！皠?dòng)態(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。 ? 應(yīng)確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動(dòng)態(tài)”及“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 11 無(wú)菌生產(chǎn) 對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的 GMP要求 ? 在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn) ? 通過(guò)緩沖間進(jìn)入 ﹡ 人流 ﹡ 物流 ? 操作隔離區(qū) ﹡ 內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備 ﹡ 產(chǎn)品制 備 ﹡ 灌裝 ? 潔凈級(jí)別 ? 過(guò)濾過(guò)的空氣 12 無(wú)菌生產(chǎn) 我國(guó) GMP （ 98 ）潔凈室 ( 區(qū) ) 空氣潔凈度等級(jí) 塵粒最大允許數(shù) ( 個(gè) / m3) 微生物最大允許數(shù) 潔凈度級(jí)別 0 .5 μ m 5 μ m 浮游菌 ( 個(gè) / m3) 沉降菌 ( 個(gè) / 皿 ) 1 0 0 級(jí) 3 5 0 0 0 5 1 10 0 0 0 級(jí) 3 5 0 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 3 1 0 0 0 0 0 級(jí) 3 5 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 5 0 0 1 0 3 0 0 0 0 0 級(jí) 1 0 5 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 — 1 5 13 無(wú)菌生產(chǎn) （ 98GMP）無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： （ 1）最終滅菌藥品： 10,000級(jí) :注射劑的稀配、濾過(guò)；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 14 無(wú)菌生產(chǎn) （ 2）非最終滅菌藥品： 100級(jí)或 10,000級(jí)背景下局部 100級(jí)： 灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。 100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 15 無(wú)菌生產(chǎn) （ 3）其它無(wú)菌藥品： 10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 16 潔凈級(jí)別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度 5μm
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