【正文】 66 無菌生產(chǎn) 質(zhì)量控制 ? 稱品的無菌檢查應(yīng)當(dāng)視為確保藥品無菌所用的一系列控制措施當(dāng)中的最 后一項措施 , 只有結(jié)合環(huán)境監(jiān)測以及批加工記錄方可解釋說明藥品的無菌保證狀況。隨著 ISO 14644－ 1和 14644－ 2的頒布， FS209E將在 2023年底停止使用。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 7 無菌生產(chǎn) 無菌工藝制備 ： 無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌 , 因而必須采用無菌原料并使用無菌作業(yè)技術(shù)生產(chǎn)無菌藥品 。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行。潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風(fēng)須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾。A級區(qū)和 B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米 3 ， C級區(qū)最好也能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。 37 無菌生產(chǎn) 人員 ? 戶外便裝 ? 與級區(qū)相適應(yīng) ﹡ D級區(qū) 頭發(fā)、胡須和鞋子 ﹡ C級區(qū) 頭發(fā)、胡須 能包住手腕和脖子和外套 無纖維脫落 ﹡ B級區(qū) 口罩、手套 ? 衣服的清洗和更換 38 無菌生產(chǎn) 人員 ? 潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少 ﹡ 無菌工藝 ﹡ 檢 查和控制 ? 常規(guī)培訓(xùn) ﹡ 生產(chǎn) ﹡ 衛(wèi)生 ﹡ 微生物 ﹡ 潔凈區(qū)以外的員工 ? 動物組織和微生物培養(yǎng) 39 無菌生產(chǎn) 人員 ? 衛(wèi)生和潔凈度 ﹡ 污染物 ﹡ 健康檢查 ? SOPs : 更衣和清洗 ? 首飾和化妝品 40 無菌生產(chǎn) 公用設(shè)備設(shè)施 ? 送風(fēng) ： 空調(diào)系統(tǒng) （ HVAC） ﹡ 在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng) ﹡ 氣流型式 ﹡ 送風(fēng)失常 ﹡ 壓差的監(jiān)測和記錄 ? 傳送帶 ? 設(shè)備的有效滅菌 ? 保養(yǎng)與維修 ? 有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測 ? 水處理系統(tǒng) 41 廠房 HVAC系統(tǒng) ? 有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi) (或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外 ) （主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等） ? 迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染 （主要涉及到室內(nèi)的氣流組織） ? 控制污染源，減少污染發(fā)生量 （主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進(jìn)入的人與物的凈化） 無菌生產(chǎn) 42 無菌生產(chǎn) 環(huán) 境 監(jiān)測 ? 微生物方面 ﹡ 空氣 ﹡ 表面 ﹡ 人員 43 微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn) (a) 級別 空氣樣 cfu/m3 沉降碟(?90mm) cfu/4小時 (b) 接觸碟(?55mm) cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)參考標(biāo)準(zhǔn)： (a)表中各數(shù)值均為平均值。對于大容量注射劑 , 除了按產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行成品檢驗外 , 工藝用水和中間物料的細(xì)菌內(nèi)毒素水平應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時應(yīng)采取的糾偏措施。 32 無菌生產(chǎn) ? 溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響?！皠討B(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進(jìn)行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 6 無菌生產(chǎn) 除菌過濾 ： 除菌過濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌 。 這就要求選擇可行的無菌生產(chǎn)方法 。“靜態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)。空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配有適當(dāng)?shù)倪^濾器，如： A、 B和 C級區(qū)應(yīng)采用高效（ HEPA）過濾器。 ? 應(yīng)當(dāng)對微粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)。如果某一樣品不合檢驗要求 , 應(yīng)調(diào)查原因并采取必要的補救措施。 無菌生產(chǎn) 44 無菌生產(chǎn) ? 為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。 30 無菌生產(chǎn) ? 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng) 15～ 20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 ? 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。 14 無菌生產(chǎn) （ 2）非最終滅菌藥品： 100級或 10,000級背景下局部 100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 20％ 不適當(dāng) 未說明 壓差監(jiān)控頻率 未說明 每個班次 未說明 持續(xù)性 持續(xù)性 未說明 接觸盤面積為 24－ 30cm2 注： FS209E更傾向用 SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。 (b) 對于使用加熱滅菌法進(jìn)行滅菌的最終滅菌 產(chǎn)品 , 應(yīng)考慮從可能的冷點處取樣 。 ? 不得根據(jù)復(fù)檢結(jié)果而發(fā)放無菌檢查初檢結(jié)果不合格的批產(chǎn)品 , 除非對污染菌的鑒別、對環(huán)境監(jiān)測和批加工記錄的調(diào)查證明初檢結(jié)果無效。 100級監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 35 國家 文件 . FS 209E . USP1116 EU (試車 、 靜態(tài) ) EU (運行 、 動態(tài) ) I