【正文】 制造過程控制 國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心客座教授 上海禾豐制藥有限公司 孫克剛 《 國家藥品 GMP檢查員培訓(xùn)班 》 2 無菌生產(chǎn) 目的 ? 評價 無菌生產(chǎn) 中最基本 的關(guān)鍵要素 ? 回顧 GMP 對無菌藥品生產(chǎn)的基本要求 ? 回顧與無菌生產(chǎn)相關(guān)活動的 HVAC系統(tǒng) ? 回顧不同的滅菌方法 的選擇 ? 回顧無菌生產(chǎn)和控制過程中的質(zhì)量保證 ? 探討當(dāng)前 我 國無菌生產(chǎn)的 現(xiàn)狀 3 無菌生產(chǎn) 原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。 6 無菌生產(chǎn) 除菌過濾 ： 除菌過濾產(chǎn)品不能承受最終滅菌 。 所有內(nèi)包裝材料在使用前均必須經(jīng)過滅菌 , 生產(chǎn)和灌 / 分裝都必須在無菌條件下進行 ?！皠討B(tài)”是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 級別 靜態(tài) 動態(tài) 最大允許粒子數(shù) /m3 最大允許粒子數(shù) /m3 A 3 500 1* 3500 1* B 3 500 1* 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 無菌生產(chǎn) 29 無菌生產(chǎn) ? 指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和 /或大于粒徑標(biāo)準空氣微粒的濃度。 32 無菌生產(chǎn) ? 溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 36 國家文件 . FS 209E . USP1116 EU (試車 、 靜態(tài) ) EU (運行 、 動態(tài) ) ISO14644－ 1 等級分類 M (100， 000) M D D 8 頻率 未說明 2次 /周 未說明 未說明 未說明 總粒子計數(shù) 3,530,000/m3 (≥) 100,000/ ft3 100,000/ ft3 (≥) 3,500,000/m3 (≥) 20,000/m3(＞ 5μm) 未規(guī)定 3,520,000/m3 (≥) 29,300/m3 (＞ ) 浮游菌 未說明 3 未說明 200CFU/ m3 φ沉降盤 φ=90mm 100 CFU/4H 未說明 沉降菌 （ 地板外 ） 未說明 未說明 未說明 50CFU/接觸盤 未說明 沉降菌 （ 地板 ） 未說明 未說明 未說明 未說明 未說明 壓差監(jiān)控頻率 未說明 每周 未說明 未說明 未說明 100,000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為 24－ 30cm2 注： FS209E更傾向用 SI名稱和單位命名和描述等級 ， 但是使用英國單位 。操作規(guī)程中應(yīng)詳細說明結(jié)果超標(biāo)時應(yīng)采取的糾偏措施。產(chǎn)品的無菌檢查法應(yīng)進行驗證。對于大容量注射劑 , 除了按產(chǎn)品許可證的要求進行成品檢驗外 , 工藝用水和中間物料的細菌內(nèi)毒素水平應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測。 ? 例如， FH的過度殺滅程序可導(dǎo)致生物指示劑含菌量下降 12個對數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。 37 無菌生產(chǎn) 人員 ? 戶外便裝 ? 與級區(qū)相適應(yīng) ﹡ D級區(qū) 頭發(fā)、胡須和鞋子 ﹡ C級區(qū) 頭發(fā)、胡須 能包住手腕和脖子和外套 無纖維脫落 ﹡ B級區(qū) 口罩、手套 ? 衣服的清洗和更換 38 無菌生產(chǎn) 人員 ? 潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)應(yīng)盡可能少 ﹡ 無菌工藝 ﹡ 檢 查和控制 ? 常規(guī)培訓(xùn) ﹡ 生產(chǎn) ﹡ 衛(wèi)生 ﹡ 微生物 ﹡ 潔凈區(qū)以外的員工 ? 動物組織和微生物培養(yǎng) 39 無菌生產(chǎn) 人員 ? 衛(wèi)生和潔凈度 ﹡ 污染物 ﹡ 健康檢查 ? SOPs : 更衣和清洗 ? 首飾和化妝品 40 無菌生產(chǎn) 公用設(shè)備設(shè)施 ? 送風(fēng) ： 空調(diào)系統(tǒng) （ HVAC） ﹡ 在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產(chǎn)生和供應(yīng) ﹡ 氣流型式 ﹡ 送風(fēng)失常 ﹡ 壓差的監(jiān)測和記錄 ? 傳送帶 ? 設(shè)備的有效滅菌 ? 保養(yǎng)與維修 ? 有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測 ? 水處理系統(tǒng) 41 廠房 HVAC系統(tǒng) ? 有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi) (或有效地防止室內(nèi)污染逸至室外 ) （主要涉及到空氣凈化的方法，室內(nèi)的壓力等） ? 迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染 （主要涉及到室內(nèi)的氣流組織） ? 控制污染源，減少污染發(fā)生量 （主要涉及到發(fā)生污染的設(shè)備和進入的人與物的凈化） 無菌生產(chǎn) 42 無菌生產(chǎn) 環(huán) 境 監(jiān)測 ? 微生物方面 ﹡ 空氣 ﹡ 表面 ﹡ 人員 43 微生物污染限度參考標(biāo)準 (a) 級別 空氣樣 cfu/m3 沉降碟(?90mm) cfu/4小時 (b) 接觸碟(?55mm) cfu/碟 5指手套 cfu/手套 A ?1 ?1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － EU列出了潔凈區(qū)