【正文】 化學藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術要求及案例分析 李 眉中國醫(yī)學科學院中國醫(yī)學科學院 醫(yī)藥生物技術研究所醫(yī)藥生物技術研究所 一 . 概 述(一 ) 創(chuàng)新性 化學藥物藥學研究與技術評價的基本思路藥物研發(fā)過程中藥物研發(fā)過程中 認知與確認認知與確認Phase IIb Phase III 耐受性耐受性人體藥動人體藥動 藥效藥效有效性與安全性有效性與安全性劑量劑量 /暴露暴露 響應響應劑量調整劑量調整明確適應癥明確適應癥安全有效性安全有效性Phase I Phase IIaPreClinical有效性、毒性有效性、毒性藥動藥動 藥效藥效 注冊Phase IV相對于競爭者的結相對于競爭者的結果、治療指數(shù)、規(guī)范果、治療指數(shù)、規(guī)范使用使用對藥物 疾病模型的信心不確定性 Lalonde RL et al., Modelbased drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2023。82:2132發(fā)現(xiàn)與認知發(fā)現(xiàn)與認知 認知與確認認知與確認高風險 想法想法 藥物藥物1115Years發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 探索研究探索研究 充分研究充分研究I期0 155 10II期 III期長周期新藥平均研發(fā)時間升至 14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投資 5000個化合物中只有一個被批準為新的藥物 開發(fā)一個新藥的費用大大增加被篩選的化合物研制 /臨床前研究561212I期臨床試驗II期III期注冊總計31211155,00010,00051 1383188021975 1987 2023藥物研發(fā)時間 每個處方藥的花費（ 百萬美元）資料來源： PhRMA年報 2023年系統(tǒng)復雜 v新藥研發(fā)競爭 激烈 ，研發(fā)投入不斷 增加v 極低的臨床前成功率（ 5個 /500010000個）v 極低的藥品上市率（ 1個 /500010000個）v 從研發(fā)到上市約需 1115年 的時間v 每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元v 藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲v 每 10個上市的藥物，只有 3個能夠贏利v 大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學研究 特點 比較 仿制藥 創(chuàng)新藥化合物、劑型明確 目標的 不確定性 研究周期短 研究周期長 風險在于質量 風險在于安全、有效 藥學是 “ 關鍵性研究” 藥學是 “ 支持性研究 ”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學評價的主要 關注點 仿制 → 創(chuàng)新評價目的 上市質量控制 → 階段性 質量控制評價策略 終點評價 → 過程 評價評價思路 較單一的藥學評價 → 多專業(yè) 綜合 評價評價階段 主要在臨床前完成 → 分階段 完成仿制藥藥學研究特點分析v仿制藥研發(fā)總體假設 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質基礎，則就具有相同的臨床療效和安全性礎v對于仿制藥 , 藥學研究是 關鍵性 研究制備出相同結構的化合物 保證原料藥、制劑的質量與已上市產(chǎn)品相當v臨床研究的驗證性地位例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關鍵證據(jù) ,彌補藥學研究的局限v仿制藥的研發(fā)風險主要來自藥學研究藥學研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 v仿制藥藥學研究的特點針對上市產(chǎn)品質量控制的藥學研究在臨床前就應基本完成v仿制藥藥學評價的特點在申報臨床時基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質量可控進行評價創(chuàng)新藥藥學研究特點分析v創(chuàng)新藥的研發(fā)思路 假定一個化合物針對某一適應癥（或作用靶點）是有效的，設計假設驗證方案，并通過試驗驗證、修正或推翻假設；在這個過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應用的風險 /利益比。 v臨床研究 是創(chuàng)新藥研發(fā)的 “核心 ”創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應用風險 /利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)v藥學研究的目標最終目標是建立上市產(chǎn)品的質量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過程，實現(xiàn)這一目標的可能性？必要性？v對于創(chuàng)新藥 , 藥學研究是 支持性 研究創(chuàng)新藥物研究特點之一 :不確定性(一 ) 化合物的性質 需進行大量的探索和研究工作實例 實例 2. 增加離解基團 水溶性口服吸收 有效性實例 3. 增加助溶基團實例 4. 延長半衰期目標特征 (TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時間“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)動物模型I期臨床 劑型?提高生物利用度?優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的 II期臨床 劑型 不改變 II期臨床 劑型“ 橋接 ”體外數(shù)據(jù)人體 PK研究最終劑量 TPPIII期臨床 劑型接近上市劑型?適宜的生物利用度?確定的穩(wěn)定性(二 )劑型、處方和規(guī)格選擇劑型的考慮要點之一v產(chǎn)品起始目標特征（ TPP） ?? 給藥途徑 ?? 給藥劑量 ?? 給藥頻率 ?? 立即 /維持釋放 ?? 目標分布選擇劑型的考慮要點之二v物理化學特征 化學穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） 物理穩(wěn)定性（吸水性、結晶修飾、熔點等） 溶解性 分離系數(shù) 滲透性 與其他成分的兼容性選擇劑型的考慮要點之三v生物利用度 應在臨床前研究中評估藥物在人體內(nèi)的特性： 在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 設計一個能夠預測人體內(nèi)特征的動物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動力學（藥時曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度）新藥的生物利用度受到下列因素的影響：216。 溶解 /吸收行為藥物的 BCS分類 BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性216。 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度需要使用特殊劑型 情況 C: 有限的口服生物利用度 (通過消化道分解、快速消除等 ) 情況 A: 無限的口服生物利用度 (易溶，易吸收 )簡單的劑型，如：216。 溶液 216。 將原料藥裝入膠囊216。 將制劑裝入膠囊 情況 B: 有限的口服生物利用度 (難溶 /難吸收 )需要特別方法 /劑型，如：216。 減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒216。 脂質載體 (SEDDS, 微乳劑等 )216。 固體分散劑 /溶液 (加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等 )需要采用特殊方法，如：前體藥物 , 改進釋放速率的劑型等研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究)劑型的選擇 口服劑型研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )劑型的選擇 非胃腸道給藥劑型v 化合物分子的 穩(wěn)定性 是決定劑型選擇策略的關鍵 化學穩(wěn)定性 (水解，氧化等 ) 物理穩(wěn)定性 (單個粒子大小，聚合度等 ) 其他穩(wěn)定性因素 (浸潤，吸收，容器完整性等 ) 采取的策略 使用凍干劑型 使用標準包裝 (通常使用玻璃瓶 ) v研究階段 (臨床前研究、 Ⅰ 期臨床研究 )劑型的選擇 策略 目標產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個新化合物研究階段劑型的主導因素 研究階段劑型應確保質量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應考慮采用生產(chǎn)方法簡單并保證快速供應的劑型 全面開發(fā)階段 (Ⅱ 期、 Ⅲ 期臨床研究 )劑型的選擇 商業(yè)因素 目標產(chǎn)品特征 成本 ,投資 ,供應鏈 時限上市劑型活性成分特性 工藝選擇 臨床數(shù)據(jù) 溶解性 原則 安全、有效的劑量 吸收速率 劑量范圍 穩(wěn)定性 生物利用度 固態(tài)特性 1