【正文】 程魯榕 (僅代表個(gè)人觀點(diǎn) ) 新藥申報(bào)的藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 新藥研發(fā)的環(huán)境 ? 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物 ( new molecular entity drugsNMEs) FDA ? 石永進(jìn) 中國(guó)處方藥 , 2023, (02) 121項(xiàng) NME臨床研究 有效性（缺乏或太弱） 安全性（毒性反應(yīng)大） 經(jīng)濟(jì)等（市場(chǎng)、投資回報(bào)） ? 有效性 46％ ? 安全性 40％ ? 經(jīng)濟(jì) 7％ ? 其他 7％ 失敗原因分析 ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NCE中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 我國(guó)新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國(guó)加強(qiáng)藥品注冊(cè)審批力度 2023年 :受理注冊(cè) 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2023, 18 (7) 張華吉 《 2023年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2023, 18 (7) 二、藥理毒理研究的基本要求 ? 涉及內(nèi)容 ? 問題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點(diǎn) ? 藥理研究 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機(jī)制 藥代動(dòng)力學(xué) 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn) 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5% 化合物通過初篩進(jìn)入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 問題環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè) ( ) ? 國(guó)產(chǎn)： 85個(gè) [54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個(gè) (57%) ? 藥效： 24個(gè) (44%) ? 藥代： 27個(gè) (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個(gè) (70%) ? 臨床試驗(yàn)方案 :24個(gè) (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 新藥立項(xiàng)需關(guān)注的問題 前期準(zhǔn)備工作 關(guān)注要點(diǎn) 立項(xiàng)關(guān)注 了解法律法規(guī) 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項(xiàng)論證 立項(xiàng)關(guān)注 了解法律法規(guī) ? 《中華人民共和國(guó)藥品管理法》 2023年 12月 1日 ? 《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》 2023年 9月 15日起施行 ? 《藥品注冊(cè)管理辦法》 2023年 10月 1日 《藥品注冊(cè)管理辦法》 ? 第十三條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供 充分可靠 的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性 ，并對(duì)全部資料的 真實(shí)性 負(fù)責(zé)。 ? 第十四條 藥品注冊(cè)所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng) 完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠 ；引用未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。 《藥品注冊(cè)管理辦法》 ? 第二十三條 藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有 試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性 ；所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定和要求。 申報(bào)資料審查 ? 化學(xué)藥品 6類 (1253) 184 （ 15%） 496 （ 40%） 問題 完整性 、 數(shù)據(jù)真實(shí)性 藥學(xué) 、 基本情況 、 管理信息 生物等效性 、 藥理毒理 避免遺漏重要研究 退出審評(píng)程序 補(bǔ)充資料 ,延長(zhǎng)申報(bào)時(shí)限 SFDA 國(guó)食藥監(jiān)安 [2023]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 自 2023年 1月 1日起， 新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研 究必須在經(jīng)過 GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 ? 范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。 關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求 某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為 簡(jiǎn)單改劑型 ：國(guó)食藥監(jiān)注 [2023]238號(hào)文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡(jiǎn)單改變劑型的申請(qǐng)以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng) ， 應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出” 。 關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求 ? 立項(xiàng)關(guān)注 熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要點(diǎn) ? 藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則 [2023] ? 化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 [2023 ] ? 化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [2023] ? 化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 [2023 ] ? 抗 HIV藥物