【正文】 中藥新藥臨床前藥效 及 毒理研究 總論 第一章 基本概況 1985年國(guó)家頒布 《 中華人民共和國(guó)藥品管理法 》 《 新藥審批辦法 》 《 中成藥生產(chǎn)規(guī)范 》 使我國(guó)藥品管理 、 生產(chǎn) 、 研發(fā)逐步規(guī)范科學(xué) 。 2020年國(guó)家頒布了新 《 藥品管理法 》 2020年 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 完善與國(guó)際接軌 國(guó)家實(shí)行藥品質(zhì)量規(guī)范化管理 ， 具體為 GMP、 GLP、 GCP、 GAP、 GSP等 ， 包括藥品生產(chǎn) 、 研發(fā) 、 臨床 （ 安全生產(chǎn) ） 、 栽培 、 種植及銷售各個(gè)環(huán)節(jié) 。 GLP.(good labortary praetice ) GCP(good clinie practice ) GAP(good agriculture proctice ) GSP(good sale proctice) GMP(good manufactury proctice) ? 同時(shí)加大抽查力度 、 月 、 季度公布抽查結(jié)果 ， 藥品廣告 ， 使用說(shuō)明書(shū)等等方面 。 ? 加強(qiáng)整頓 、 遺留品種 、 保健品 、 地標(biāo)升部頒 、 民族藥物 、 醫(yī)院制劑 。 ? 假藥定義： ① 藥品成份與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不符的 ② 非藥品冒充藥品者 （ 另外還有：未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn) 、進(jìn)口 、 未經(jīng)檢驗(yàn)的 、 變質(zhì)的 、 被污染的 、 功能主治超范圍的 ） ? 劣藥：藥品成分含量不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的為劣藥 ， （ 另外：未注明有效期 、 或更改不注明或更改生批號(hào) ， 超過(guò)有效期 ， 包括未經(jīng)批準(zhǔn) ， 擅自添加輔料 …… 劑 、 …… 劑 ） 第一節(jié) 基本概念 ? 一 、 新藥 （ 新藥申請(qǐng) ） ? 未曾在中國(guó)境內(nèi)上市 ， 銷售的藥品 （ 西藥以往按進(jìn)口申請(qǐng)對(duì)等 ） ? 已上市藥品改劑型 、 給藥途徑 、 按新藥管理 。 ? 進(jìn)口藥申請(qǐng) ， 指在境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)上市銷售 ? 避免在國(guó)外批準(zhǔn)在中國(guó)生產(chǎn)走進(jìn)品藥渠道 ? 以前指的是：我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品叫新藥 。 ? 二 、 藥品注冊(cè) ? 依照法定程序 ， 對(duì)擬上市銷售的藥品安全性 、 有效性 、 質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià) ， 并做出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究 ， 生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品決定的審批過(guò)程 。 ? 三 、 國(guó)家政策導(dǎo)向 ? 國(guó)家鼓勵(lì)研制新藥 ， 對(duì)創(chuàng)制的新藥及治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行加快審批（ 艾滋病 、 癌癥等 ） 。 ? 四 、 藥物的臨床前研究 ? 為申請(qǐng)藥品 （ 注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床前研究 、 包括合成工藝 ， 提取方法 ， 理化性質(zhì)及純度 、 劑型選擇 、 處方篩選 、 制備工藝 、 檢驗(yàn)方法 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 穩(wěn)定性 、藥理 、 毒理 、 藥代動(dòng)力學(xué) 、 藥材 、 炮制 、 加工 、 遺傳學(xué) 、 免疫學(xué)等研究 ） 。 ? 其中安全性評(píng)價(jià)必須執(zhí)行 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 ? 五 、 非處方藥 ? 指國(guó)家藥監(jiān)局公布 ， 不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)醫(yī)師處方 ， 消費(fèi)者可自行判斷 ， 購(gòu)買和使用的藥品 （ OTC） 九十九條 。 ? 六 、 藥品標(biāo)準(zhǔn) ? 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) ， 指國(guó)家為保證藥品質(zhì)量制定的質(zhì)量指標(biāo) ， 檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求 ， 包括 《 中華人民共和國(guó)藥典 》 《 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其它藥品標(biāo)準(zhǔn) 》 ? 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ， 國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品標(biāo)準(zhǔn) 。 ? 生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行 ? 有待轉(zhuǎn)正 ? 七：注冊(cè)分類 ? ， 天然藥物中提取的有效成分及其制劑 。 ? 、 動(dòng)物 、 礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑 。 ? 。 ? 。 ? 、 天然藥物中提取的有效部位制成的制劑 。 ? 、 天然藥物制成的復(fù)方制劑 。 ? 、 天然藥物制成的注射劑 。 ? 。 ? 。 ? 。 ? 。 ? 6中分為：傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑 。 ? 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑 。 ? 天然中藥復(fù)方制劑 。 ? 分別按技術(shù)要求 （ 32套資料 ） 第二節(jié)：目前中藥形勢(shì) ? 隨著中國(guó)加入 WTO， 必須遵守國(guó)際標(biāo)則 ， 特別是知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù) 。 ? 階段標(biāo)志：仿制藥物時(shí)代結(jié)束 ， 創(chuàng)新藥物時(shí)代開(kāi)始 ， 給我們提供了很好的機(jī)遇 ， 但中醫(yī)藥也面臨了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn) 。 ? 有利因素： ? 國(guó)家政策優(yōu)勢(shì) ， （ 國(guó)內(nèi)方面 ） ? 美國(guó) FDA《 植物藥管理辦法 》 頒布 ， 使中藥可以合法身份進(jìn)入國(guó)際主流市場(chǎng) （ 國(guó)際上 ） 。 ? 需求：回歸自然 。 不利因素 ? 國(guó)內(nèi)方面： ? ① 自身技術(shù)落后 ， 三 、 四 、 五類居多 。 ? ② 有效成分不清 ， 機(jī)理不清 ， 質(zhì)控手段落后 。 ? 國(guó)際方面： ? ① 市場(chǎng)份頒太小 ， 多是原料藥 。 ? ② 日 、 韓 、 歐 、 美 、 高速發(fā)展 。 ? ③ 洋中藥進(jìn)口 （ 10億元左右 ） 。 ? 傳統(tǒng)藥物受到的挑戰(zhàn) 。 ? 人權(quán)保護(hù) 、 動(dòng)物保護(hù) ， 以及一些論理上的原因 。 ? ① 人體器官：紫河車 、 血余炭等 。 ? ② 動(dòng)物保護(hù) 、 穿山甲等 。 ? 新鮮動(dòng)物臟器：來(lái)源 、 安全 。 ? ③ 動(dòng)物糞便 、 五靈脂 、 蠶砂 。 ? 教材： 18 第二章 中藥新藥的開(kāi)發(fā)研究 第一節(jié)：中藥新藥開(kāi)發(fā)研究原則 ? 一 、 中醫(yī)理論為指導(dǎo)作用 。 ? 中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用 ? 處方組成 、 功能主治 、 應(yīng)用范圍 ， 包括藥效學(xué)研究體現(xiàn)出中醫(yī)理論特色 。 ? 二 、 社會(huì)效益 、 經(jīng)濟(jì)效益為前提 。 ? 開(kāi)發(fā)前景 ， 充分體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)艱病率高 ， 廣大患者需要 ， 市場(chǎng)缺乏 ， 附加值高等 。 ? 三 、 以臨床療效為基準(zhǔn) 。 ? 按 《 指導(dǎo)原則 》 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ ? 四 、 突出創(chuàng)新特點(diǎn) 。 第二節(jié) 選題 ? 一 、 了解國(guó)家藥品注冊(cè)法規(guī) 、 政策 。 ? 二 、 根據(jù)長(zhǎng)期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) ， 選方做到有的放矢 ， 是在大量基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)之上 ， 而進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究 ， 中醫(yī)藥開(kāi)發(fā)與西藥 （ 化學(xué)藥 ） 的開(kāi)發(fā)是不同的途徑 。 ? 在中醫(yī)理論指導(dǎo)下進(jìn)行 。 ? 癥 、 證明確 ， 治則 ， 清楚 ， 療效明確 。 ? 科學(xué)性 ， 可操作性 ， 先進(jìn)性 ， 創(chuàng)新性 。 ? 三 、 選題目的：臨床價(jià)值 ， 科研究?jī)r(jià)值 ， 經(jīng)濟(jì)價(jià)值 。 ? 四 、 選方途徑 臨床實(shí)踐 ? 選題依據(jù)：科學(xué)試驗(yàn) ? 古代文獻(xiàn) ? 1. 專統(tǒng)古方 。 ? 、 驗(yàn)方 、 租傳秘方 。 ? 。 ? ， （ 五味子丙素 —— 聯(lián)苯雙酯 ） 。 ? （秋水仙堿結(jié)構(gòu)改造）等等。 第三節(jié) 中藥新藥開(kāi)發(fā)研究的具體內(nèi)容 ? 一 、 中醫(yī)理論研究 ? 處方組成 、 處方來(lái)源 、 古籍文獻(xiàn) 、 立題理論依據(jù) 。 ? 條件具備： ? ， 辨證用藥理論 。 ? 、 臣 、 佐 、 使配伍合理 。 ? ， 標(biāo)準(zhǔn)明確 。 ? ， 適應(yīng)證體現(xiàn)中醫(yī)理論 。 ? 。 ? ， 論證邏輯性 。 ? ：明確適應(yīng)癥侯 。 ? 從藥角度：方藥分析 ， 治則 。 ? 活血化瘀 —— 醫(yī) —— 治法 ? ? 藥 ? ? 功效 ? 二 、 藥學(xué)研究 ? （ 一 ） 制備工藝和研究 ? ? ① 藥材的鑒定 ， 與前處理 ? ② 設(shè)計(jì)與選擇 ? ③ 技術(shù)條件 （ 參數(shù) ） 的研究 ? 、 純化 、 濃縮 、 干燥 、 工藝研究 ? ? ? ? （ 二 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 ? ： （ 漢語(yǔ)拼音 、 拉丁名 ） 按中藥命名原則 。 ? ：科名 、 中文名 、 拉丁名 、 藥用部位 ， 來(lái)源 、 礦 成分 。 ? ：形狀 、 顏色 、 味 、 表面特征 。 ? ：專屬 、 靈敏 、 快速 、 準(zhǔn)確 （ 顯微 、 TLC、 理化 ） 。 ? ：雜質(zhì) 。 ? 。 ? 。 ? （ 藥材 ） ? 、歸經(jīng)、功能主治，用法用量，注意事項(xiàng)，貯藏、起草說(shuō)明。 ? （ 三 ） 質(zhì)量穩(wěn)定性研究 ? 二 、 中藥新藥藥理研究 ? 中藥藥理學(xué)是以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo) ， 運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法 ， 研究中藥對(duì)機(jī)體的作用與作用機(jī)理以及體內(nèi)代謝過(guò)程 ， 闡明方治疾病原理的科學(xué) ， 指導(dǎo)用藥基本規(guī)律 。 ? 中藥藥理研究為指中藥與中藥理論的現(xiàn)代藥理學(xué) 。 ? 對(duì)中藥新藥而言指藥效，一般藥理學(xué)，藥代 —— 旨為申請(qǐng)臨床提供依據(jù)。 ? 四 、 中藥非臨床安全性研究 （ 毒理 ） ? 安全性包括臨床和非臨床兩方面 ， 臨床期間完成的叫 —— 臨床安全性研究 ， 臨床前完成的叫非臨床安全性研究研究目的 。 ? ? ? ， 提供依據(jù) ， 參考 ? ， 禁忌證提供參考： ? GLP直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 ， 在國(guó)外又被稱作 “ 新藥非臨床安全性試驗(yàn)規(guī)范 ” 。 各論篇（第一章） ? 中藥新藥藥效學(xué)研究的基本內(nèi)容與要求 ? 一 、 中藥新藥藥效學(xué)研究的意義 ? 中藥新藥的基本要求是安全 、 有效 、 可控和穩(wěn)定 ， 其中有效性或療效不切是新藥治病救人的首要條件 ， 否則就不成其為藥物 ， 因此 ， 它是研究評(píng)價(jià)新藥的基礎(chǔ) ， ? 新藥有效性評(píng)價(jià) ， 主要包括兩部分 ， 實(shí)驗(yàn)部分 （ 即主要藥效學(xué)研究 ） 和臨床部分 （ 即臨床研究 ） 。 主要藥效學(xué)試驗(yàn)是在機(jī)體 （ 主要為動(dòng)物 ） or其器官 、 組織 、 細(xì)胞 、 亞細(xì)胞 、 分子 、 基因水平等模型上 ， 采用整體和離體的方法 ， 進(jìn)行綜合和分析的實(shí)驗(yàn)研究 ， 以闡明藥物防治疾病的作用及其作用機(jī)制 ， 從而為新藥的有效性評(píng)價(jià)提供科學(xué)的依據(jù) 。 通過(guò)藥效學(xué)研究 ， 可以初步明確新藥是否有效 ， 藥理作用的強(qiáng)弱和范圍；與同類藥or毒副反應(yīng)上的優(yōu)缺點(diǎn)和特色等 。 從而確定有無(wú)實(shí)用價(jià)值及發(fā)展前景 ，可否開(kāi)始人體試用及進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究等 。 ? 中藥的復(fù)方藥效學(xué)研究除觀察藥物的有關(guān)作用處 ， 還可在更深層次上揭示方劑療效的物質(zhì)基礎(chǔ) ， 作用的機(jī)制及配伍的規(guī)律等 ， 有效地指導(dǎo)臨床用藥和中藥新產(chǎn)品的研制 。 二、中藥新藥藥效等研究的重要性及局限性 ? ：中藥大多來(lái)自古方和經(jīng)驗(yàn)方，有長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但其用藥特點(diǎn)強(qiáng)調(diào)辨證施治，隨證加減；用藥個(gè)體化；多為處方煎劑服用。而研制的新藥，包括利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)研制的組方，從復(fù)方 or單味中藥內(nèi)提取的有效成分 or有效部位（群），則為固定處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝；其化學(xué)成分，藥物性質(zhì)、功能主治、劑量用法等，均會(huì)有很大的變化，特別是原有的治療作用，毒副反應(yīng)也可能有變化；應(yīng)用上強(qiáng)調(diào)通用性和社會(huì)化。因此，必須進(jìn)行藥效學(xué)研究，對(duì)研究藥物的有效性和安全性進(jìn)行新評(píng)價(jià)，以便了解該藥可能發(fā)生的變化。以及出現(xiàn)新的治療作用 or毒副反應(yīng)等。 ? ：在不了解新藥安全性 、 有效性的情況下 ， 進(jìn)行人體試用和臨床研究 ， 有可能對(duì)試用者造成危害 ，甚至發(fā)生意外 。 因此 ， 動(dòng)物試驗(yàn)作為人的潛身 ， 在新藥用于人體之前 ， 先進(jìn)行藥效及毒理試驗(yàn) ， 為臨床研究提供可靠的依據(jù) ， 確保受試病人不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果 。 盡管人與動(dòng)物有差異 ，但大量研究工作表明藥物在人體和動(dòng)物 ， 尤其是哺乳動(dòng)物 ， 所表現(xiàn)的作用和毒性在大多數(shù)情況下與臨床研究結(jié)果是一致的 。 例如 ，黃連的抗菌作用可用于各種感染性疾病 ， 益母草的收縮子宮作用可用于產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全 ， 甘草的腎上腺皮質(zhì)皮 H樣作用可用于治療艾狄森病 。 再如人參 、 黃芪 、 淫羊藿等的提高免疫功能 ， 丹參 、 川芎等的擴(kuò)張冠脈 ， 抗心肌缺血等作用 ， 都可作為臨床處方用藥及有關(guān)藥物的研制提供基礎(chǔ) 。 ? ：臨床上有些疾病的發(fā)病率低 ， 和 （ or）潛伏期 ， 病程長(zhǎng) ， 因素等干擾 ， 影響研究的準(zhǔn)確性 ， 以及難于了解某些細(xì)節(jié)和規(guī)律 。 而藥效學(xué)研究；可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?， 嚴(yán)格控制試