【正文】 文件編碼： VP003300 2020－ 05 月制定 黃 岡 銀 河 阿 迪 藥 業(yè) 有 限 公 司 HUANGGANG YINHEADI PHARMACEUTICAL CO.,LTD 驗(yàn)證立項(xiàng)申請表 驗(yàn)證立項(xiàng)題目 驗(yàn) 證 原 因 新系統(tǒng)首次驗(yàn)證 驗(yàn)證形式 前 驗(yàn) 證 立 項(xiàng) 部 門 工程 設(shè)備 部 申請日期 年 月 日 驗(yàn) 證 對 象 驗(yàn)證目的 及驗(yàn)證內(nèi)容 主管部門 審核意見 年 月 日 對驗(yàn)證方案 的編制及 實(shí)施要求 驗(yàn)證總負(fù) 責(zé)人批準(zhǔn) 簽 名 : 年 月 日 驗(yàn)證立項(xiàng)審批表 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱 驗(yàn)證項(xiàng)目編號 項(xiàng)目驗(yàn)證范圍 實(shí)施驗(yàn)證小組 驗(yàn)證小組組長 項(xiàng)目驗(yàn)證原因 申請人 日 期 項(xiàng)目驗(yàn)證審核 審核人 日 期 項(xiàng)目驗(yàn)證批準(zhǔn) 批準(zhǔn)人 日 期 驗(yàn)證方案審批 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱： 編 碼： VP003300 起 草 人： 日 期： 年 月 日 審 核 審核部門 審核人 日 期 備 注 工程 設(shè)備 部 生 產(chǎn) 部 質(zhì) 量 部 批 準(zhǔn) 人： 日 期： 年 月 日 執(zhí)行日期： 年 月 日 驗(yàn)證小組人員名單： 小組職務(wù) 姓 名 所在部門 職 務(wù) 組 長 工程 設(shè)備 部 部 長 副組長 生 產(chǎn) 部 部 長 副組長 質(zhì) 量 部 部 長 組 員 工程 設(shè)備 部 維修工 組 員 工程 設(shè)備 部 制水工 組 員 質(zhì) 量 部 化驗(yàn)員 組 員 質(zhì) 量 部 化驗(yàn)員 組 員 質(zhì) 量 部 QA 1 引言 概述 本系統(tǒng)屬 新 建系統(tǒng)，按照新建系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，采用前驗(yàn)證與同步驗(yàn)證結(jié)合的方式。 純化水的成品貯罐 采用全密閉形式， 工藝用水過程中，為避免因貯罐 內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為 的除菌級疏水性過濾器。為滿足定期清潔的要求，貯罐內(nèi)部頂上設(shè)置的在線清洗用的噴淋球噴淋裝置（噴淋球）， 可以 確保貯罐所有的內(nèi)表面隨時處于濕潤狀態(tài)，用以控制工藝用水系統(tǒng)中的微生物 ，同時可以為周期性消毒后對罐體 進(jìn)行在線清潔。 純化水的制備采用二級反滲透的方法進(jìn)行生產(chǎn)，設(shè)備生產(chǎn)能力 3000L/h，水站設(shè)置 3m179。純化水儲罐一只，滿足車間不同時段的峰谷用水量。管道輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝充分考慮了管道的自排凈功能， 系統(tǒng)管道的 走向 排水坡度 為 1%即 1cm/m。 管道連接安裝全部采用焊接的方式連接。 純化水的成品貯罐和配水管路 設(shè)置 有定期進(jìn)行 巴氏 消毒減少 微生物的措施 ，同時 系統(tǒng)中使用的預(yù)處理 活性炭過濾裝置 定期一 個月 采用 巴氏消毒 進(jìn)行消毒處理，降低活性炭過濾器上流側(cè)的生物負(fù)荷，減小其上流側(cè)的有機(jī)物的堆集，使活性炭過濾器 吸附余氯處理 后 的 水中微生物指標(biāo) 符合 處理前的進(jìn)水 微生物 指標(biāo)。 純化水生產(chǎn)工藝流程： 見 純化水制備系統(tǒng)工藝流程圖 （圖 1）及 純化水系統(tǒng)分布圖 （圖2）。 基本情況： 設(shè)備編號： 設(shè)備名稱：純化水系統(tǒng) 型 號： 生產(chǎn)廠 家： 出廠日期： 年 月 到貨日期： 年 月 使用部門： 生產(chǎn) 車間 安裝位置：制水間 2 驗(yàn)證目的 確認(rèn)純化水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)符合公司預(yù)定生產(chǎn)規(guī)模以及 2020 年 3 月實(shí)施的新版 GMP 規(guī)范要求。 確認(rèn) 純化水系統(tǒng)的設(shè)施、單元設(shè)備的選型、安裝符合并到達(dá)了設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和國家規(guī)范要求。 通過對 純化水系統(tǒng) 的運(yùn)行確認(rèn)，證明系統(tǒng)的設(shè)施、單元設(shè)備符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)備選型的 技術(shù)參數(shù)要求。 證明該 純化水系統(tǒng) 在按照擬定的操作程序和相關(guān)管理文件操作下，可以滿足車間生產(chǎn)工藝的純化水需求 和最新發(fā)布的 GMP 規(guī)范要求。 通過分析驗(yàn)證過程中的測試數(shù)據(jù)和系統(tǒng)余量之間的關(guān)系，對系統(tǒng)的能夠連續(xù)穩(wěn)定的提供符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水的能力進(jìn)行科學(xué)的評估，制定合理并符合規(guī)范的再驗(yàn)證周期 。 3 驗(yàn)證范圍 本驗(yàn)證方案 適用于 。 4 驗(yàn)證小組說明 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 負(fù)責(zé)系統(tǒng)設(shè)計(jì) 建設(shè) ，并和施工方商討合理符合規(guī)范的施工方案。 負(fù)責(zé)系統(tǒng)單元設(shè)備的選型工作，材料和設(shè)備的技術(shù)參數(shù)要求按設(shè)計(jì)說明的審核工作。 施工作業(yè)期間的甲方現(xiàn)場代表工作， 保證施工操作的規(guī)范性和 設(shè)計(jì)要求。 負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案、組織方案的培訓(xùn)和實(shí)施、異常處理，書寫報(bào)告。 驗(yàn)證后相關(guān)操作程序和文件的修改建議工作，驗(yàn)證小組的系統(tǒng)運(yùn)行評估意見形成后，提出系統(tǒng)的跟蹤驗(yàn)證計(jì)劃。并結(jié)合測試數(shù)據(jù)和系統(tǒng)設(shè)計(jì)余量對系統(tǒng)的連續(xù)穩(wěn)定性做評估建議，提出系統(tǒng)的回顧性驗(yàn)證方案建議。 工程部 負(fù)責(zé) 監(jiān)控 純化水系統(tǒng) 的運(yùn)行情況及其調(diào)節(jié)工作，以及操作人員的文件和程序的培訓(xùn)工作。 負(fù)責(zé)驗(yàn)證使用的檢驗(yàn)儀器和器具的校準(zhǔn)工作。 協(xié)助 純化水系統(tǒng) 預(yù)測試的檢測工作。 負(fù)責(zé) 純化水系統(tǒng) 設(shè) 備的運(yùn)行操作和調(diào)節(jié)。 負(fù)責(zé)運(yùn)行記錄的填寫工作。 質(zhì)量部 負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證過程中的組織 QC 進(jìn)行取樣、檢測、檢驗(yàn)工作。 負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)處理和分析工作。結(jié)合測試數(shù)據(jù)和系統(tǒng)設(shè)計(jì)余量對系統(tǒng)的連續(xù)穩(wěn)定性做評估建議，提出系統(tǒng)的日常監(jiān)測方案。 對 純化水系統(tǒng) 日常檢測的參數(shù)警戒限度，提出建議。 負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的現(xiàn)場監(jiān)控工作，確認(rèn)驗(yàn)證實(shí)施過程能夠按方案實(shí)施。 參與系統(tǒng)連續(xù)穩(wěn)定性的評估，提出系統(tǒng)日常維護(hù)和操作規(guī)范性的保證條件，復(fù)核操作 文件和程序的可實(shí)施性，并對相 關(guān)操作程序和文件做定稿修訂。 系統(tǒng)運(yùn)行期間的規(guī)范過程控制工作。 5 驗(yàn)證過程中需要的程序文件資料和儀器儀表的確認(rèn)工作 文件資料確認(rèn) 對純化水系統(tǒng)用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS）、功能設(shè)計(jì)技術(shù)說明書（ FDS）、詳細(xì)設(shè)計(jì)技術(shù)說明書（ DDS）及程序文件進(jìn)行詳細(xì)確認(rèn)。 確認(rèn)結(jié)果 見附件 1。 驗(yàn)證過程中 儀器儀表的校準(zhǔn)情況 對系統(tǒng)和驗(yàn)證用的儀器儀表應(yīng)標(biāo)識出生產(chǎn)廠家、型號、系列號、校準(zhǔn)日期、預(yù)計(jì)再校準(zhǔn)日期。必須附上校準(zhǔn)證書。 所有關(guān)鍵儀器儀表已經(jīng)得到校準(zhǔn)，并在它們的校準(zhǔn) 有效期內(nèi)，校準(zhǔn)證書 可 附在本方案中。 儀器儀表的校準(zhǔn) 見附件 2。 6. 設(shè)計(jì)確認(rèn)內(nèi)容包含： ? 確認(rèn)系統(tǒng)設(shè)施建造的施工藍(lán)圖中輸送管路系統(tǒng)能否保證管內(nèi)流體的湍流狀態(tài)，并有正確的自排凈坡向要求。 ? 確認(rèn)純化水系統(tǒng)的生產(chǎn)量能否滿足車間最大用水量的需求。 ? 確認(rèn)系統(tǒng)的管道材料選擇和安裝連接方式是否符合規(guī)范要求，單體設(shè)備選型是否符合預(yù)訂設(shè)計(jì)說明中的技術(shù)參數(shù)要求。設(shè)計(jì)確認(rèn)通過后純化水系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)可以實(shí)施。 車間用水量與系統(tǒng)設(shè)計(jì)能夠持續(xù)提供的水量進(jìn)行確認(rèn) 通常，工藝用水量的計(jì)算按照兩 種主要的用水情況進(jìn)行。一種是根據(jù)單位時間工藝生產(chǎn)流程中某種耗水量最大的設(shè)備為基礎(chǔ)考慮，即考慮工藝生產(chǎn)中最大（或峰值）用水量及最大（或峰值）用水時間；另一種是按照消耗在單位產(chǎn)品上的平均用水量（這個水量包括輔助用水）來計(jì)算。無論采用哪一種算法，應(yīng)盡量考慮生產(chǎn)工藝用水的需求，應(yīng)在藥品制造的整個生產(chǎn)周期內(nèi)比較均勻，并具有規(guī)律性；同時應(yīng)盡量考慮為適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展，水系統(tǒng)未來可能的規(guī)模擴(kuò)展 。此次驗(yàn)證采用第一種方式計(jì)算。 可接受標(biāo)準(zhǔn)： 設(shè)備的純化水生產(chǎn)能力必須滿足用戶可能出現(xiàn)的最大需求量。 計(jì)算方法 工藝過程中最大用水量的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)藥品生產(chǎn)的全年產(chǎn)量，按照 生產(chǎn)工藝 具體每一天分時用水量的統(tǒng)計(jì)情況來確定，確定用水量的過程中應(yīng)考慮所設(shè)置的 3m179。工藝用水貯罐的調(diào)節(jié)能力。 系統(tǒng) 流量值的確定需要考慮工藝 過程和生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn) 用水量的實(shí)際情況 對 用水量的變化要求，本次驗(yàn)證 按照工藝 過程中可能同時 使用 的 全部用水點(diǎn)確定流量。按照生產(chǎn)線內(nèi)用水設(shè)備的完善程度，設(shè)計(jì)的流量為： q=Σn q ma c q=Σ（ q ma c） 式中 q—— 工藝因素的設(shè)計(jì)秒流量， m3/s； n—— 設(shè)備用水 點(diǎn)的 個數(shù) ； Σ：指所有用水點(diǎn)與用水設(shè)備的（ q ma c）之和 q ma—— 用水點(diǎn)的最大出水量， m3/s； c—— 用水點(diǎn)同時使用系數(shù)，通?？蛇x取 。 系統(tǒng)各個實(shí)際用水點(diǎn)及用水量統(tǒng)計(jì)表，見 附件 3。 輸送管道系統(tǒng)設(shè)計(jì)的校核計(jì)算確認(rèn) 目的：確認(rèn)系統(tǒng)設(shè)施建造的施工藍(lán)圖中輸送管路系統(tǒng)中確定的管徑和純化水泵壓頭能否保證管內(nèi)流體的湍流狀態(tài)，并有正確的自排凈坡向要求。 確認(rèn)的必要性 制藥用水系統(tǒng)的水力計(jì)算應(yīng)仔細(xì)地考慮微生物控制對水系統(tǒng)中的流體動力特性的特殊要求。 通常， 流體的速度在管道內(nèi)部橫斷面的各個具體點(diǎn)上是不一樣的。流體在管道內(nèi)部中心處，流速最大；愈靠近管道的管壁，流速愈??；而在緊靠管壁處，由于流體質(zhì)點(diǎn)附著于管道的內(nèi)壁上，其流速等于零。在制藥用水系統(tǒng)中，如果只講管道內(nèi)部水的流動，尚不足以強(qiáng)調(diào)構(gòu)成控制微生物污染的必要條件，只有當(dāng)水流過程的雷諾數(shù) Re 達(dá)到 10000，真正形成了穩(wěn)定的湍流 （ 大于 2m/s） 時，才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境條件。 確認(rèn)的方法 按照制藥用水的流動應(yīng)處于湍流狀態(tài)，即管內(nèi)水流速度大于 2m/s 的要求，計(jì)算各管段的管徑、管道阻力損 失，進(jìn)而確定工藝用水系統(tǒng)所需的輸送壓力，選擇供水泵。 計(jì)算及確認(rèn)結(jié)果見 附件 4。 確定輸水管徑 按照系統(tǒng) 的設(shè)計(jì)流量，根據(jù)下述水力學(xué)公式計(jì)算和控制流速，選擇管徑： di=(Qg/υ)1/2 式中 ： di—— 管道的內(nèi)徑， m； Qg—— 系統(tǒng)的設(shè)計(jì) 流量， m3/s； υ —— 管內(nèi)流速， m/s。 （ 制藥工藝管道內(nèi)滿足微生物控制的流速采用 2～ 3m/s。 ） 確定管段的壓頭損失 工藝用水系統(tǒng)管道的沿程阻力損失 : Py=K L 式中 ： Py—— 工藝管段的沿程阻力損失， m H2O； L—— 所計(jì)算管段的長度； K—— 管道單位長度的壓力損失，按照制藥用水管道通常采用不銹鋼，管道內(nèi)部的流速大于2m/s，則可使用下式計(jì)算： K=υ2/(m H2O/m) 式中： υ — 管道內(nèi)部平均水流速度， m/s； d—— 管道計(jì)算內(nèi)徑， m。 通常，直管段的壓力損失可用 K=(m H2O/m) 計(jì)算。 管道的局部損失 ： Pj=Σξ （ υ2/2g ） 式中 ： Pj —— 局部阻力損失的總和， m H2O； Σξ —— 局部阻力系數(shù)之和，按照工藝用水系統(tǒng)管道中的不同管件及閥 門附件的構(gòu)造情況有各種不同的數(shù)值； υ —— 沿著水流方向，局部阻力下游的流速； g—— 重力加速度， 。 在工藝用水系統(tǒng)管道局部阻力計(jì)算時，通?？刹贿M(jìn)行詳細(xì)的計(jì)算，而采用沿程阻力損失的百分?jǐn)?shù)，常取值為 20%，此次驗(yàn)證采用取值 20%計(jì)算。 管道中的壓力損失 ： Σ △ р=Σ △ рy+Σ △ рj 可接受標(biāo)準(zhǔn)： 設(shè)計(jì)管徑與校核管徑一致；純化水的輸送