【正文】 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 第八章 雜環(huán)類藥物的分析 Analytical of Heterocyclic drugs LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 本章簡介 本章介紹五類： 吡啶類：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平 喹啉類：硫酸奎寧、奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星等 托烷類：硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿等 吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、奮乃靜和鹽酸硫利達嗪等 苯并二氮雜卓類：地西泮、奧沙西泮和氯氮卓等 雜環(huán)化合物：碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機化合物，其中非碳原子稱為雜原子，一般為 O、 S、 N等。在化學(xué)合成藥中，已成為現(xiàn)代藥物中應(yīng)用最多、最廣的一大類。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 第一節(jié) 吡啶類藥物 ?結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì) 含有 N原子的六元單環(huán)，例如：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平 NNN HNHN H2ONC H3C H3OH3C OO C H3C H 3C O O C H3N O 2異 煙 肼( i s o n i a z i d )尼 克 剎 米( n i k e s e t h a m i d e )硝 苯 地 平( n i f e d i p i n e )LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 主要化學(xué)性質(zhì)與鑒別反應(yīng) ? 弱堿性： 吡啶環(huán) N原子為堿性原子，吡啶環(huán) pKb為（水中） 尼克剎米： 除了吡啶環(huán)上的 N原子外，吡啶環(huán) β位被酰氨基取代，遇堿水解釋放二乙胺。 Chp2022鑒別：取本品 10滴，加氫氧化鈉試液3ml ， 加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣， 能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 主要化學(xué)性質(zhì)與鑒別反應(yīng) ?還原性： 異煙肼吡啶環(huán) γ位被酰肼所取代，有較強的還原性，可被不同的氧化劑氧化，也可與某些含有羰基的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。 異煙肼與硝酸銀－銀鏡反應(yīng) Chp2022： 取本品約 10mg， 置試管中，加水 2ml 溶解后，加氨制硝酸銀試液 1ml ， 即發(fā)生 氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。 NNHN H 2O+ A g N O 3 + H 2 ONO A gON H 2 N H 2 + H N O 3+N H 2 N H 2 + 4 A g N O 3 4 A g + N 2 + 4 H N O 3LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 縮合反應(yīng) ? Chp2022異煙肼鑒別：取本品約 ， 加水 5ml 溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液 1ml， 搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在 105 ℃ 干燥后，依法 測定（附錄 Ⅵ C）， 熔點為 228 ～ 231 ℃ ，熔融時同時分解。 NNHN H 2O+C H OO HO C H 3 H 2 O△NNHNOC HO HO C H 3香 草 醛 異 煙 腙 （ 黃 色 結(jié) 晶 ）LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 異煙肼的其他鑒別反應(yīng) ? 與亞硒酸作用，可將其還原為紅色硒的沉淀 NNHN H 2O+ S e O 2NO HO+ N 2 + S e + H 2 O? 與 1,2萘醌 4磺酸在堿性介質(zhì)中，可縮合呈紅色。 NNHN H 2O+OOS O 3 H+ 3 N a O HNNHNOOO N a+ N a 2 S O 3 + 3 H 2 O紅色 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 主要化學(xué)性質(zhì)與鑒別反應(yīng) ?吡啶環(huán)的特性： 吡啶環(huán)開環(huán) \ 戊烯二醛反應(yīng)（ k246。ning反應(yīng)） 適用于 α 、 α ’ 位無取代的異煙肼、尼克剎米 NNOC H3C H3C N B rNNOC H3C H3N C B r2 H20 C H O C H O HNOC H3C H3+ N H2C N + H B rC H O C H O HNOC H3C H3+ 2N H2N C H C HH NNOC H3C H3黃 色Chp2022尼克剎米鑒別反應(yīng)：取本品 1 滴，加水 50ml， 搖勻，分取 2ml ， 加溴化氰試液 2ml 與 ％苯胺溶 液 3ml ， 搖勻，溶液漸顯黃色。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 主要化學(xué)性質(zhì)與鑒別反應(yīng) ?吡啶環(huán)的特性 ： 二硝基氯苯反應(yīng)（ Vongerichten反應(yīng)）：在無水的條件下，吡啶及其衍生物與 3,4二硝基氯苯混合共熱或加熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀溶液將殘渣溶解，溶液呈紫紅色。 異煙肼－氧化成羧基；尼克剎米－水解成羧基 NNHON H2+ N a O HNOO N a+ N H 2 N H 2NOO N a+C lN O2N O2NOO N aC lN O2N O 2H O H CH NOO N aN O2N O2紫 紅 色LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 吡啶環(huán)的鑒別反應(yīng) ?形成沉淀的反應(yīng) ?可與 重金屬鹽類或苦味酸 形成沉淀 尼克剎米的鑒別：取本品 2滴，加水 1ml ， 搖勻，加硫酸銅試液 2滴與硫氰酸銨試液 3 滴，即生 成草綠色沉淀。 異煙肼、尼克剎米可與氯化汞形成白色沉淀。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 分解產(chǎn)物的鑒別反應(yīng) ?異煙肼、尼克剎米等與無水碳酸鈉或氫氧化鈣共熱，可發(fā)生脫羧降解，并有吡啶臭味逸出。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 紫外吸收光譜鑒別 ?芳雜環(huán)在紫外光區(qū)有特征吸收 藥物 溶劑 λmax (nm) λmax (nm) 異煙肼 HCl () 265 － 約 420 水 266 234 378 尼克剎米 HCl () 263 － 285 NaOH () 255 － 840 260 － 860 硝苯地平 無水乙醇 333 － 140 %11cmELOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 有關(guān)物質(zhì)檢查 一、異煙肼中肼的檢查 異煙肼不穩(wěn)定，游離肼即可能在原料中引入，又可能在貯藏過程中降解－誘變劑和致癌物質(zhì) TLC 檢查方法：取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼 加水制成每 1ml 中含 （ 相當(dāng)于游離肼50μ g ） 的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（附錄 Ⅴ B） 試驗，吸取供試品溶液 10μ l 與對照溶液 2μ l， 分別點于同一硅膠薄層板（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）上，以異丙醇－丙醇 (3:2) 為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液， 15分鐘后檢視。在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點。 －－限度： %。 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 比濁法 JP(14)采用樣品中加水楊酸的乙醇溶液觀察渾濁的方法－專屬性差 差示分光光度法 原理： 肼－對 二甲氨基苯甲醛 → 黃色縮合物（對 二甲氨基苯甲醛連氮）465nm波長有最大吸收 異煙肼－對 二甲氨基苯甲醛 → 縮合物（對 二甲氨基芐叉） 465nm波長無吸收 加入 3%丙酮，可使得黃色縮合物（對 二甲氨基苯甲醛連氮）變?yōu)闊o色的二甲基甲酮連氮，繼而作為參比，用于測定△ A456nm， 并以對照品比較法計算游離肼的含量。 －－專屬、準(zhǔn)確、靈敏，最低檢測限可達 。 有關(guān)物質(zhì)檢查 一、異煙肼中肼的檢查 LOGO 中國藥科大學(xué) 藥物分析教研室 有關(guān)物質(zhì)檢查 二、尼克剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查 ? TLC ? 無雜質(zhì)對照品－高低濃度對比法 檢查方法：取本品，加甲醇制成每 1ml 中含 40mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇分別稀釋成每 1ml 中含 和 40μg的溶液，作為對照溶液 (1)和 (2) 。照薄層色譜法（附