分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤(已修改)
2024-10-30 11:51 本頁面
【正文】 分子腫瘤學(xué) 第六節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 外部信息傳入細(xì)胞內(nèi)并引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ signal transduction). 各類信號通過細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)信使分子引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)，引起細(xì)胞基因表達(dá)改變，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的生理病理效應(yīng)。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生障礙或異常，可導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為的異常，引起各種疾病，乃至腫瘤。 一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤概略 （一 )促細(xì)胞增值的信號過強(qiáng) 細(xì)胞外信號分子與腫瘤 細(xì)胞外信號分子如生長因子產(chǎn)生過的，使細(xì)胞增值的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)，如： （ 1）血小板源生長因子（ plateletderived growth factor,PDGF):某些腫瘤如肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生和釋放大量的 PDGF，并表達(dá)其受體，使細(xì)胞脫離外來生長信號的調(diào)節(jié)，成為 “ 自我刺激 ” 生長的細(xì)胞 （ 2）血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF的高表達(dá)對腫瘤血管生成非常重要 （ 3）成纖維細(xì)胞生長因子 (fibroblast growth factor,FGF) FGF家族通過 “ 自分泌 ” （ Auocrine effect)機(jī)制激活受體酪氨酸激酶來參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 受體改變與腫瘤 （ 1）某些生長因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼 EGFR的原癌基因 cerbB的擴(kuò)增及 EGFR的過度表達(dá)； （ 2）突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有 RTK的組成型激活 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小 G蛋白（ Smgs)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用， Ras蛋白的基因突變使 Ras自身GTP酶活性下降，造成 RasRafMEKERK通路的過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤發(fā)生。 （二）抑制細(xì)胞增值的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失 二、轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤 一個細(xì)胞能在特定時間中多水平調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)，包括 RNA轉(zhuǎn)錄、 RNA加工、RNA翻譯， RNA降解及翻譯后水平調(diào)節(jié)，其中最為重要的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，即調(diào)控一個基因何時以及如何被轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常是腫瘤發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。 （一）轉(zhuǎn)錄因子的幾個基本問題 轉(zhuǎn)錄因子的修飾： 轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化是最重要的蛋白質(zhì)修飾方式，蛋白質(zhì)磷酸化可影響轉(zhuǎn)錄因子功能的多個方面 （ 1）、核定位的調(diào)節(jié)： 胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子與抑制亞基結(jié)合，磷酸化使核定位功能區(qū)暴露，如 NFkB與 IkB的結(jié)合 （ 2）、 DNA結(jié)合活性的調(diào)節(jié) （ 3）、轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄因子的活化方式 （ 1）組成性活化 （ constitutive activation):在沒有明顯外在因素影響下，細(xì)胞中所呈現(xiàn)出的 轉(zhuǎn)錄因子的活化狀態(tài) （ 2）誘導(dǎo)性活化 ：在 明顯外在因素影響下，細(xì)胞內(nèi)某種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活化顯著不同于非誘導(dǎo)狀態(tài) （ 3 ） 組 成 性 激 活 突 變 （ constitutively activated mutation某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力 。 （ 4）顯性負(fù)性作用 （ dominant negative effect）： 某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的 作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。具有顯性負(fù)性作用的突變被稱為 顯性負(fù)性突變 （ dominant negative mutant)。 NFkB家族與腫瘤 NFkB家族廣泛調(diào)控一系列基因的表達(dá)，尤其是免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、與病毒有關(guān)的癌基因、抑癌基因的表達(dá)。在多種腫瘤組織中 NFκB 是組成性活化的， NFkB的異常活化通過干擾細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等途徑在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。目前的研究表明， NFκB 參與了癌癥的惡性轉(zhuǎn)化， NFκB 還可能通過促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的演進(jìn)，在腫瘤的抗藥機(jī)理中也起作用。 （一） NFκB 家族及信號通路 NFκB 家族 NFκB 是由一系列同源或異源 Rel家族成員形成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子的總稱，在哺乳動物細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn) Rel/NFkB家族的 5個成員：p65(RelA)、 RelB、 cRel、 p50(NFkB1)、p52(NFkB2)。 NFκB 家族中，異源二聚物p50/RelA(p50/p65)表達(dá)最豐富，通常把p50/p65二聚體稱為 NFκB 。 NFκB 的結(jié)構(gòu)特點 NFκB 5 個成員都有一個高度保守的 Rel同源結(jié)構(gòu)源（ Rel homology domain,RHD），內(nèi)含 DNA結(jié)合區(qū)、蛋白二聚體化區(qū)、 NFκB 的抑制蛋白（ IκB ）結(jié)合區(qū)及核定位信號。其中 p50，p52分別來源于前體蛋白 p105， p100，它們的 C端包含錨蛋白重復(fù)序列；而 RelA， RelB及 cRel的 C端含有反式激活區(qū)域。
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