分子腫瘤學5細胞信號轉(zhuǎn)導與腫瘤-文庫吧資料
2024-10-24 11:51本頁面
【正文】 ，因為正常 HSC在沒有絲裂原的刺激下， NF –κB 是不激活的 （三） NF –κB 及其他轉(zhuǎn)錄因子研究常用的一項方法 EMSA 凝膠遷移或電泳遷移率實驗 (EMSA) : （ EMSAelectrophoretic mobility shift assay）是一種研究 DNA結(jié)合蛋白和其相關的 DNA結(jié)合序列相互作用的技術，可用于定性和定量分析。 （ 5） NF κB 是對 ATL和 MM等淋巴細胞惡 性腫瘤靶向治療的一個靶點。 （ 3）在多發(fā)性骨髓瘤 (MM)中也有 NF κB 的激活 ,通過 PS 341對 NF κB 的抑制和 NF κB 的抑制劑 InBa的表達 ,它使 MM細胞對傳統(tǒng)的化療藥物如 (阿霉素 )更敏感。 NF κB 途徑在淋巴細胞惡 性腫瘤中的作用 （ 1） NF κB 途徑是白血病細胞增殖過程中的一個非常重要的途徑 , 在 ALL和 ATL中 ,NF κB 在免疫和炎癥反應中起重要作用 ,通過調(diào)節(jié)編碼炎癥因子基因和誘導酶 ,如誘導型一氧化氮合酶 (iNOS)和環(huán)氧合酶 2(COX 2)，NFκB 也參與癌癥的發(fā)生 ,發(fā)展和藥物抵抗。 NFκB 使 Survivin過表達，促進其核移位，使細胞 Rb磷酸化增加 ,促進細胞 S期轉(zhuǎn)化 ,促進細胞增殖 。 Survivin對凋亡的抑制與腫瘤預后差、存活 期短密切相關。 ? NFκB 是凋亡通路的核心調(diào)控成員，一方面受到死亡受體信號的調(diào)控，另一方面以反式激活的方式調(diào)節(jié)下游的抗凋亡基因。 NFκB 活化、細胞凋亡與腫瘤 ? 細胞凋亡對機體自穩(wěn)態(tài)的維持和腫瘤發(fā)生的抑制起著重要作用。外界致瘤因素導致 NFκB 活化繼而調(diào)節(jié) CyclinD1的過表達，縮短 G1期，促進細胞轉(zhuǎn)化。 NFκB 活化與細胞周期異常 （ 1） CyclinD1 在多種腫瘤中過表達。 癌基因介導的惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的演進需要 NFκB 的參與 Ras轉(zhuǎn)化過的細胞通過 HRas激活 NFκB 來抑制凋亡； HTLV1TAX使得大鼠成纖維母細胞惡變也需要 NFκB 的激活；癌基因激活后 BCRABL溶合蛋白形成也需要 NFκB 的激活； NFκB 的激活可能是細胞及病毒癌基因產(chǎn)物發(fā)揮功能的重要基礎。 （二） NFκB 信號轉(zhuǎn)導通路的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 大量研究表明 ,IKK/ I kB /NFκB 信號轉(zhuǎn)導通路的異?？梢源龠M腫瘤的發(fā)生發(fā)展 .許多炎癥因子、致癌劑、促癌劑和腫瘤微環(huán)境都可以激活 κB 蛋白本身和其調(diào)控的蛋白與腫瘤的發(fā)生、增殖、抗凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關。在 外界因素 如脂多糖（ LPS 1（ IL1）、腫瘤壞死因子（ TNFα ）的刺激下， 受體與配體結(jié)合 ，進而激活NFκB 誘導性激酶（ NIK），進而激活 IκB 激酶（ IKKα 與 IKKβ ）復合物，引起 IκB 蛋白特異絲氨酸位點 的磷酸化（ IKKα Ser32 、 Ser36 ， IKKβ Ser19 、 Ser23） ，磷酸化 IκB 從三聚體中解離下來并泛素化降解，暴露 p50亞基的核定位序列及 p65亞基的 DNA結(jié)合位點，使 NFκB 活化可以從胞漿移位至細胞核與 DNA特異位點相結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄進程。 NFκB 在 DNA的特異性結(jié)合位點稱 κB 位點，其核心結(jié)合序列為 GGGACTTCC， NFκB 家族成員的 κB 位點略有差異。 NFκB 的結(jié)構(gòu)特點 NFκB 5 個成員都有一個高度保守的 Rel同源結(jié)構(gòu)源（ Rel homology domain,RHD），內(nèi)含 DNA結(jié)合區(qū)、蛋白二聚體化區(qū)、 NFκB 的抑制蛋白（ IκB ）結(jié)合區(qū)及核定位信號。 （一） NFκB 家族及信號通路 NFκB 家族 NFκB 是由一系列同源或異源 Rel家族成員形成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子的總稱，在哺乳動物細胞中已發(fā)現(xiàn) Rel/NFkB家族的 5個成員：p65(RelA)、 RelB、 cRel、 p50(NFkB1)、p52(NFkB2)。在多種腫瘤組織中 NFκB 是組成性活化的， NFkB的異?；罨ㄟ^干擾細胞周期、細胞凋亡等途徑在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。具有顯性負性作用的突變被稱為 顯性負性突變 （ dominant negative mutant)。 （ 4）顯性負性作用 （ dominant negative effect）： 某些信號轉(zhuǎn)導蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號轉(zhuǎn)導蛋白的 作用。轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常是腫瘤發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。 一、信號轉(zhuǎn)導異常與腫瘤概略 （一 )促細胞增值的信號過強 細胞外信號分子與腫瘤 細胞外信號分子如生長因子產(chǎn)生過的，使細胞增值的信號轉(zhuǎn)導過強，如： （ 1）血小板源生長因子（ plateletderived growth factor,PDGF):某些腫瘤如肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生和釋放大量的 PDGF，并表達其受體，使細胞脫離外來生長信號的調(diào)節(jié)，成為 “ 自我刺激 ” 生長的細胞 （ 2）血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial
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