分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤(參考版)
2024-10-21 11:51本頁(yè)面
【正文】 轉(zhuǎn)錄因子研究展望 蛋白質(zhì)組學(xué) (proteomics)時(shí)代的到來(lái)，為研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)組學(xué)，簡(jiǎn)稱信號(hào)組學(xué)（ signalomics)將突破傳統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)研究的局限性 目前有 2021多個(gè)未知功能基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，闡明其功能及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，將為以轉(zhuǎn)錄因子為靶點(diǎn)的腫瘤治療提供線索 注重研究致瘤因素導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄因子翻譯后修飾（通常為磷酸化修飾）所賦予轉(zhuǎn)錄因子的新功能 在腫瘤研究中，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞周期研究有機(jī)結(jié)合是目前的持續(xù)熱點(diǎn) 。 VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）是 JAKSTAT信號(hào)途徑下游一個(gè)重要的調(diào)控基因，是最重要的血管生長(zhǎng)因子。 STAT3可通過(guò)調(diào)節(jié) EGFR（成纖維生長(zhǎng)因子受體）和 PI3K（磷脂酰肌醇 (3)激酶）使 β catenin(連環(huán)蛋白）磷酸化后從細(xì)胞膜釋放，從而使細(xì)胞間黏附能力下降。 Cyclin B及 A是 G2/M期轉(zhuǎn)換過(guò)程中的調(diào)控蛋白， Cyclin B起 關(guān)鍵作用， STAT5還參與了 Cyclin B的調(diào)控。 JAK/STAT Pathway （四） JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 多種腫瘤細(xì)胞系和實(shí)體腫瘤中有 STATs的 活化，尤其是 STAT3，目前傾向認(rèn)為是一 種癌基因。 JAK屬非受體酪氨酸激酶，底物為 STAT，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子。它被活化后 ,能介導(dǎo)胞漿中 STAT的 SH2 功能區(qū)的 C端酪氨酸殘基磷酸化。該家族有六個(gè)成員 ： STAT1(STAT1α/β) , STAT2 STAT3 STAT4 STAT5(α/β) STAT6 （三） JAKSTAT途徑的激活 細(xì)胞因子的受體本身如果不具有酪氨酸激酶的作用 ,則在被活化后 ,即具備了激活與其相連接的一種或幾種 JAK的能力。由于調(diào)控造血的細(xì)胞因子受體缺乏酪氨酸激酶區(qū)域 ,因此 JAK參與的酪氨酸磷酸化就顯得尤為重要 , 其中 JAK2與造血因子的關(guān)系似乎最為密切。 JAK幾乎在所有的細(xì)胞中表達(dá) ,根據(jù)細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)的不同 ,JAK以不同的方式與之結(jié)合。 JAK家族目前共發(fā)現(xiàn)四種 :JAK1 , JAK2 , JAK3和 Tyk2 。 JAKSTAT傳導(dǎo)途徑的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。如 Met(控制侵襲性生長(zhǎng)的癌基因）、 NMyc等 JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤 JAK可與多種細(xì)胞因子受體結(jié)合 ,并選擇性地激活其下游底物 —STAT ,使之轉(zhuǎn)位到核 ,與核內(nèi)特異的 DNA 調(diào)節(jié)元件結(jié)合而指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。 （三） Ets轉(zhuǎn)錄因子家族在腫瘤發(fā)生 中的調(diào)節(jié)作用 Ets基因 在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中是一個(gè)保守基因，其正常功能發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致分化和發(fā)育異常及腫瘤發(fā)生，在某些類型的腫瘤中，有許多與 腫瘤相關(guān)的 Ets突變 發(fā)生，一個(gè)易位染色體將 Ets基因片段與一個(gè)不相關(guān)的基因融合，導(dǎo)致了嵌合癌蛋白的表達(dá)，該類蛋白分為兩類，第一類 Ets蛋白 可使他們的癌基因效應(yīng)作為轉(zhuǎn)錄因子，來(lái)下調(diào) Ets調(diào)控的基因，這對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控十分重要 . 第二類 Ets嵌合腫瘤蛋白 ，通過(guò)永久的激活某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或抑制一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)促進(jìn)癌基因 Ets家族的重要成員 Ets1的表達(dá)與胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、口腔鱗癌、肝細(xì)胞性肝癌 (HCC)的發(fā)生、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān) . Erg基因在髓細(xì)胞白血病、 Ewing’肉瘤、兒童長(zhǎng)骨腫瘤中發(fā)生重排 . 發(fā)生浸潤(rùn)的腫瘤組織基質(zhì)細(xì)胞中存在 Ets1和MMP1（ Matrix Metalloproteinase 1）、 MPMMP7共表達(dá)，并且隨腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，這些基因表達(dá)明顯上調(diào)，而在良性和非浸潤(rùn)的腫瘤中，就很少檢測(cè)到 Ets1 血管生成是多階段過(guò)程，其中 Ets參與了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移過(guò)程。 （一） Ets轉(zhuǎn)錄因子家族 人類 Ets家族基因在進(jìn)化上高度保守，其共同點(diǎn)是均含有一個(gè)大約 85個(gè)氨基酸的 DNA結(jié)合域，也就是位于 C端的 Ets區(qū) . 該區(qū)富含精氨酸和賴氨酸殘基，為螺旋 轉(zhuǎn)角 螺旋基序，可識(shí)別并結(jié)合富含嘌呤的 DNA核心序列A/CGGAA/T，這一序列存在于許多基因的 5’側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，有反式活化功能 .目前 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族包括 30多個(gè)成員，根據(jù) ETS結(jié)構(gòu)域構(gòu)象和位置不同， Ets家族分為多個(gè)亞家族。在競(jìng)爭(zhēng)的特異和非特異片段的存在下，依據(jù)復(fù)合物的特點(diǎn)和強(qiáng)度來(lái)確定特異結(jié)合。在檢測(cè) RNA結(jié)合蛋白時(shí)，依據(jù)目的 RNA結(jié)合蛋白的位置，可用純化或部分純化的蛋白，也可用核或胞質(zhì)細(xì)胞抽提液。同位素標(biāo)記的探針依研究的結(jié)合蛋白的不同，可是雙鏈或者是單鏈。 通常將純化的蛋白和細(xì)胞粗提液和 32P同位素標(biāo)記的 DNA或 RNA探針一同保溫，在非變性的聚丙烯凝膠電泳上，分離復(fù)合物和非結(jié)合的探針。在 AML LSC中， NF –κB 是持續(xù)激活的，抑制 NF –κB 的藥物 MG132能誘導(dǎo) LSC凋亡，卻不能影響正常 HSC
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