分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-wenkub.com
2024-10-15 11:51 本頁面
【正文】 STAT3可直接作用于其啟動子，上調(diào)其表達(dá) STAT活化與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸： STAT3通過促進(jìn) DC細(xì)胞的分化成熟及參與其異常分化，導(dǎo)致 T細(xì)胞免疫識別障礙，從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫耐受。 此外， STAT3還能調(diào)控 CDKI（如 p21等） STAT活化與腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移包括細(xì)胞的黏附、運動、細(xì)胞外基質(zhì)降解、 血管生成等一系列病理生理過程。 配體 → 受體二聚化 → JAK → STAT → 基因表達(dá)。 JAK幾乎在所有的細(xì)胞中表達(dá) ,一般在靠近膜的部位。 （ 2） JAK受體： JAK1 與 IFNα 、 IFNβ 、 GMCSF、 IL22等 受體 JAK2 與 GMCSF、 Epo、 IL23等受體 JAK3與 IL2 IL2 IL21等受體 Tyk2 與 IFNα 等受體 均可發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。 （一） JAK家族 （ 1） JAK是 just another kinase 或 janus kinase 的簡稱 ,是一種酪氨酸激酶。阻斷 Ets1表達(dá)可抑制血管上生成 Ets也通過調(diào)節(jié)癌基因或抑癌基因的表達(dá)來參與腫瘤的發(fā)生。 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族在腫瘤發(fā)生中的作用 Ets基因最早發(fā)現(xiàn)于美國 Frederick的國家癌癥研究所分子腫瘤學(xué)實驗室 .通過研究禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒 E26，研究者發(fā)現(xiàn)了一系列擁有與E26高度保守的同源序列的基因，根據(jù) E26 (Etwenty six)的縮寫而將該基因命名為 Ets. 該基因的共同特點是含有高度保守的 DNA結(jié)合域，能夠和特定序列結(jié)合調(diào)控靶基因的表達(dá)和功能 .通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的 增生 、 分化 、 凋亡 及 上皮 間充質(zhì)間的相互作用 ,Ets參與許多生理和病理過程 . 大量研究發(fā)現(xiàn)， Ets在哺乳動物的發(fā)育和腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移 中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。當(dāng)檢測 如轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子一類的 DNA結(jié)合蛋白，可用純化蛋白，部分純化蛋白，或核細(xì)胞抽提液。這一技術(shù)最初用于研究 DNA結(jié)合蛋白，目前已用于研究 RNA結(jié)合蛋白和特定的 RNA序列的相互作用。 （ 4）冬凌草素甲 ,一種天然的二萜化合物，通過抑制 NFκB 和下調(diào) Bcr 2家族蛋白誘導(dǎo)惡性淋巴細(xì)胞的生長抑制 ,促使細(xì)胞凋亡。也可通過抑制caspase3活化而抑制細(xì)胞凋亡 Survivin為靶點的抗癌治療有可能成為腫瘤治療的一個新的突破。通過抑制細(xì)胞凋亡， NFκB 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 (1） EB病毒、 HCV 病毒等可激活 NFκB 相關(guān)的信號途徑，抑制 Fas/TNF等介導(dǎo)的凋亡 (2） NFκB 調(diào)控 Survivin的表達(dá) Survivin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白的成員，它在胚胎和發(fā)育的胎兒組織中表達(dá)，在終末分化的成人組織中不表達(dá)，但在大多數(shù)的腫瘤組織和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中大量表達(dá)； Survivin的表達(dá)與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、胚胎發(fā)育、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制等許多方面都有著廣泛的聯(lián)系。 （ 2） CyclinD1啟動子區(qū)還有兩個 AP1結(jié)合位點， 3個 SP1結(jié)合位點，這為從 Crosstalk角度調(diào)節(jié) CyclinD1表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂提供了分子基礎(chǔ)。支持這一觀點的實驗有 :抑制了 NFκB 就會抑制了許多造血系和實體瘤細(xì)胞系的生長和存活，促進(jìn)凋亡。 （ 2） NFκB 的活化的反饋調(diào)節(jié) 能夠上調(diào) IκBα 的 mRNA水平，新合成的IκBα 進(jìn)入胞漿與游離的 NFκB 結(jié)合并使之失活，細(xì)胞通過這種自身的反饋調(diào)節(jié)途徑調(diào)節(jié)NFκB 的活性以維持細(xì)胞的正常生理功能。其中 p50，p52分別來源于前體蛋白 p105， p100，它們的 C端包含錨蛋白重復(fù)序列；而 RelA， RelB及 cRel的 C端含有反式激活區(qū)域。目前的研究表明， NFκB 參與了癌癥的惡性轉(zhuǎn)化， NFκB 還可能通過促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的演進(jìn)，在腫瘤的抗藥機(jī)理中也起作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。 （二）抑制細(xì)胞增值的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失 二、轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤 一個細(xì)胞能在特定時間中多水平調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)，包括 RNA轉(zhuǎn)錄、 RNA加工、RNA翻譯， RNA降解及翻譯后水平調(diào)節(jié)，其中最為重要的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，即調(diào)控一個基因何時以及如何被轉(zhuǎn)錄。 分子腫瘤學(xué) 第六節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 外部信息傳入細(xì)胞內(nèi)并引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ signal transduction). 各類信號通過細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)信使分子引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)，引起細(xì)胞基因表達(dá)改變，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的生理病理效應(yīng)。轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常是腫瘤發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。具有顯性負(fù)性作用的突變被稱為 顯性負(fù)性突變 （ dominant negative mutant)。 （一） NFκB 家族及信號通路 NFκB 家族 NFκB 是由一系列同源或異源 Rel家族
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