【正文】 圖 12－ 1 腫瘤發(fā)生機制 癌基因激活 抑癌基因失活 外源性因素 DNA修復(fù)基因改變 細胞增殖 代謝酶基因改變 分化障礙 內(nèi)源性因素 凋亡基因失活 凋亡障礙 抗凋亡基因激活 正常細胞 腫瘤細胞 圖 12－ 1 腫瘤發(fā)生機制 。 Ca2+CaM使胞質(zhì)微管系統(tǒng)解聚，也能促進細胞增殖 ； PKC 激活 Na+/H+交換，使細胞內(nèi)堿化 (PH↑ ), 有利于細胞增殖； 對增殖信號起負調(diào)節(jié)作用的抑癌基因如p53與 Rb等突變、失活及它們的蛋白產(chǎn)物被磷酸化或與癌基因產(chǎn)物相互作用而使其本身抑癌作用減弱 ； 細胞凋亡 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 障礙及 抗凋亡 基因如 bcl2 家族 表達增加 ， 抑制細胞的凋亡 ，細胞均能持續(xù)生長。rel 癌基因可編碼 RelA、 RelB 、 cRel 蛋白 ，它們屬于 NFkB家族，促進有關(guān)增殖基因表達，細胞增殖加速。 如 myc 癌基因編碼產(chǎn)物 Myc 蛋白 高表達時，進入核內(nèi)能與 DNA上相應(yīng)位點結(jié)合，激活與生長增殖 有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制與分化有關(guān)基因的表達，引起細胞癌變。因此 RasGTP長期處于激活狀態(tài) ，激活下游底物分子，連續(xù)產(chǎn)生細胞生長信號，加速細胞增殖，見于 RasMAPK途徑。 Ras 蛋白主要受 鳥苷酸釋放蛋白 (GNRP)和 GTP酶激活蛋白(GAP)的調(diào)節(jié)， GNRP促進非活化的 RasGDP釋放出 GDP而與 GTP結(jié)合變成活化的 RasGTP,開放信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ； GAP能與 RasGTP結(jié)合而激活 Ras蛋白的 GTP酶活性，水解 GTP為 GDP，使活化RasGTP轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔罨?RasGDP,關(guān)閉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。 、絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白 如 src 、 abl 等癌基因可編碼酪氨酸蛋白激酶 (PTK), raf、 mos等癌基因可編碼絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶，當(dāng)這些癌基因激活或過度表達時，它們能 催化底物蛋白磷酸化反應(yīng) ，以此傳遞促增殖信號，多見于 RasMAPK途徑及 JAKSTAT途徑。當(dāng)這些癌基因激活或過度表達時，使 生長因子受體表達增加 ，與生長因子結(jié)合也增加，導(dǎo)致生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)激活狀態(tài)，結(jié)果造成細胞過度增殖。當(dāng)以上癌基因激活或過度表達時，編碼的產(chǎn)物增加使相關(guān) 生長因子增加 ，它們可與細胞膜生長因子受體結(jié)合，不斷刺激細胞生長增殖。 腫瘤屬于細胞突變所致的 基因病 ，細胞癌變過程中往往有多種癌基因的突變，而這些 突變癌基因編碼產(chǎn)物大都屬細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分 ， 它們能從多個途徑介入 或者 干擾細胞內(nèi)與生長分化有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 ， 使細胞增殖失控 ，而細胞增殖失控正是腫瘤細胞最明顯的特征之一。細胞正常生長分化是由兩類基因來調(diào)控， 癌基因 是促進細胞生長并阻止其發(fā)生終末分化； 抑癌基因 是抑制細胞生長促進分化、成熟、衰老最后凋亡。 許多生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、細胞周期蛋白及轉(zhuǎn)錄因子等，它們都是 原癌基因編碼的產(chǎn)物 ，它們促進機體不同發(fā)育階段的細胞生長增殖，但當(dāng)原癌基因發(fā)生突變或激活，生成或過量表達癌基因產(chǎn)物，將導(dǎo)致細胞生長增殖失控，引起腫瘤。 TNF－ α 通過激活 凋亡蛋白酶 級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細胞凋亡，但通過活化 NF－ κB 可抑制細胞凋亡。 最近發(fā)現(xiàn)許多生長因子和細胞因子在細胞生長和生存方面有雙重效應(yīng)。 生長因子通過以上多個途徑把細胞生長增殖信息傳到核內(nèi)，使相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄加強，從而產(chǎn)生細胞生長增殖效應(yīng)。 NFκB 傳遞生長信息： 當(dāng)生長因子與受體結(jié)合，受體構(gòu)象發(fā)生改變，通過依賴 IκB 絲氨酸 磷酸化泛素化 及 RasMAPK、 PTK/PLCPKC、 PKA等，使 NF κB 與 IκB 分離， NF κB 發(fā)生 核易位 ，進入核內(nèi)啟動有關(guān)生長基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)生長因子與膜受體結(jié)合后，細胞膜受體 PTK活性激活，可使受體自身磷酸化，進一步使細胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)磷酸化（如含 SH2 或 SH3 結(jié)構(gòu)域 PLCγ 、 GAP、 MAPK、 PI3K、 GRB Raf 蛋白、STAT、 SOS等），這對細胞內(nèi)生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起重要作用，其中重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是 RasMAPK途徑 及 JAKSTAT途徑 。 (二 )生長因子引起細胞生長增殖的機制： G蛋白傳遞生長信息： 某些生長因子與受體結(jié)合后可以活化細胞膜內(nèi)側(cè) Gs蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶（ AC）提高細胞內(nèi) cAMP水平，從而活化 PKA，使蛋白質(zhì)絲氨酸 /蘇氨酸殘基磷酸化，參與細胞內(nèi)信號 轉(zhuǎn)導(dǎo) ，常見于 cAMP－ PKA途徑 。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn) 2種抑素： G1抑素（ S因子）：阻抑細胞進入 S期或 S期延長， G2抑素（ M因子）：阻抑細胞進入 M期或 M期延長。 抑素（ chalone） 為一類生理性 抑制因子 （負性生長因子），為肽類蛋白質(zhì)， 抑制細胞生長 。 肝細胞生長因子 （ hepatocyte growth factor， HGF）： 由血小板、白細胞、腦、胎盤、腎、胰、胸腺、 十二指腸、 唾液腺及肝非實質(zhì)細胞等分泌，促進肝細胞 生長 。 一個細胞上亦有多種生長因子受體存在 。 一種生長因子 可作用于多個靶細胞，具有 多種功能 。僅少數(shù)如血小板源生長因子 (PDGF)以內(nèi)分泌方式起使用。 生長因子一般通過與細胞膜上特異受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。 圖 58胞漿內(nèi)受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 HRE：激素反應(yīng)元件 HSP：熱休克蛋白 以上介紹的是主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 各條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非孤立的 、 各自為政 ， 而是交叉聯(lián)系 、 構(gòu)成一錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)；細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在每個層次上都受到嚴密調(diào)控 ， 同時它們又控制著細胞內(nèi)幾乎所有的生命活動 ， 因此當(dāng)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程出現(xiàn)障礙時 ， 會影響到細胞功能代謝 ， 從而造成疾病 。 (二