【正文】 ) 細(xì)胞內(nèi)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 親脂性信息分子甾類激素 (性激素 、 糖鹽皮質(zhì)激素 )、 1,25(OH)2D 甲狀腺素 、 維甲酸等能穿過(guò)質(zhì)膜 、 核膜 、 直接與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合 ， 胞漿內(nèi)釋放 熱休克蛋白 ， 受體 DNA結(jié)合區(qū)域 (含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu) )暴露 ， 受體分子活化聚合成二聚體 ， 并 轉(zhuǎn)移到核內(nèi) ， 通過(guò)鋅指結(jié)構(gòu)進(jìn)入 DNA雙螺旋的大溝 ， 固定受體在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游幾十至幾百個(gè)堿基對(duì)處的 激素反應(yīng)元件 (hormone response element, HRE)上 ， 促進(jìn)或阻止 基因表達(dá) 。 在正常成熟細(xì)胞中無(wú) Wnt信號(hào)，細(xì)胞凋亡、死亡。 6. Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： Wnt途徑是一種控制胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞黏連、脂代謝等作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。當(dāng)配體與相應(yīng)受體結(jié)合，引起受體構(gòu)象改變，激活 NFκB 誘導(dǎo)性激酶 (NIK)， NIK激活 抑制性 κB 激酶 (IκB kinase , IκK )， IκK使三聚體上 IκB 上絲氨酸殘基磷酸化、泛素化，IκB 發(fā)生構(gòu)象改變，受 IκB 抑制的 NFκB 得以釋放出來(lái)，迅速發(fā)生 核易位 ，與相應(yīng)的 κB 序列結(jié)合，從而 啟動(dòng)或增強(qiáng) 某些 基因的轉(zhuǎn)錄 。在靜息時(shí)，它與抑制性κB( IκB )結(jié)合而形成一種無(wú)活性的三聚體形式。NFκB 包括 NFκB 1 (P50)， NFκB 2(P52)和 rel 癌基因蛋白如 RelA(P65)、 RelB(P68)、 cRel等。 JAK－ STAK途徑比較簡(jiǎn)單，其間參與的環(huán)節(jié)不多，但許多細(xì)胞因子均有其專一的 JAK－ STAT途徑，因此該途徑具有多樣性與靈活性。 在 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝 中發(fā)揮重要作用。 (3) 磷脂酰肌醇 3激酶 途徑 ( phosphatidyl inositol3 kinase， PI3K) 當(dāng)生長(zhǎng)因子與相應(yīng)受體結(jié)合時(shí)，可活化受體 酪氨酸蛋白激酶 活性，使受體酪氨酸殘基 自身磷酸化 ，可被含 SH2結(jié)構(gòu)域的 PI3K所識(shí)別并被磷酸化， PI3K的 P85 調(diào)節(jié)亞基 被磷酸化，調(diào)節(jié) P110催化亞基的活性。 該通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂及細(xì)胞間的功能同步等多種生理過(guò)程， 并在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等病理過(guò)程中 起重要作用 。DAG激活 PKC， 活化 PKC在不同細(xì)胞中參與 調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和代謝 ， 可使鈣通道磷酸化 ， 使 Ca2+內(nèi)流增加 ， 可使 立早基因的反式作用子磷酸化 ， 加速立早基因表達(dá) ， 產(chǎn)生第三信使 ， 活化晚期反應(yīng)基因 ， 并轉(zhuǎn)錄 ， 導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化 。 圖 53 cAMP蛋白激酶 A途徑 Gs：激活腺苷酸環(huán)化酶的 G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶 PKA：蛋白激酶 A CRE： cAMP反應(yīng)元件 CREB： CRE結(jié)合蛋白 ： 去甲腎上腺素 、 生長(zhǎng)因子等信息分子與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合后 ， 激活 Gq蛋白 ， 進(jìn)而激活磷脂酶 C(PLC)， 促進(jìn) IP3和 DAG合成 。激活 PKA可對(duì)底物蛋白上的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，調(diào)節(jié)各類型細(xì)胞內(nèi) 蛋白質(zhì)、酶的活性 (活性可以是增加或降低 )。下面介紹膜受體與細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 CM的作用 ： ① 參與細(xì)胞生長(zhǎng)增殖： CM 激活的蛋白激酶(ceramideactivated protein kinase,CAPK)能磷酸化和激活 Raf，經(jīng)逐級(jí)磷酸化后傳給 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (extrocellular regulated protein rinase, ERK)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長(zhǎng)分裂有關(guān)基因表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞分裂 ② 參與細(xì)胞凋亡： CM 激活的蛋白磷酸脂酶(ceramideactivated protein phosphatase,CAPP) 可引起凋亡： CM 使 cmyc基因下調(diào) 和 PKC失活 ； CM 激活應(yīng)激激活的蛋白激酶 (SAPK/JNK)鏈 ； CM 激活 Ced3(細(xì)胞死亡基因 )/ICE(白介素 1β 轉(zhuǎn)化酶 )樣蛋白激酶 CPP32。 (五 )神經(jīng)酰胺 (ceramide, CM)： CM由 神經(jīng)鞘磷脂酶 及 神經(jīng)酰胺合成酶 產(chǎn)生。 Ca2+－ CaM復(fù)合物 作用： ① 能激活 Ca2+－ CaM激酶（ CaMK）； ② 調(diào)節(jié) PKA及 PDE活性、激活 AC與 GC； ③ 調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂與生長(zhǎng)： 啟動(dòng) DNA合成促進(jìn)細(xì)胞由 G1向 S期過(guò)渡， 誘導(dǎo)核膜解體促進(jìn) G2向 M期過(guò)渡， 參與染色體移動(dòng)促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂后期。 ④ 參與協(xié)調(diào)其它第二信使的信息傳遞作用，如協(xié)調(diào) IP DAG等。 ② 可激活多種酶，如 PKC、 PLC、 PLA2等。 PKC激活后 催化一些蛋白質(zhì)或酶上 絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化 ，改變它們功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及代謝； PKC激活后能對(duì)立早基因的反式作用子的磷酸化 ，加速立早基因 (cfos,cjun)表達(dá)增強(qiáng)，它們的表達(dá)產(chǎn)物具有跨越核膜傳遞信息的功能 (亦稱為第三信使 )，可活化晚期反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，對(duì)細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。 DAG是脂溶性分子，可與 Ca2+一起激活依賴Ca2+、磷脂的蛋白激酶 (蛋白激酶 C， PKC)。 IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 IP3受體結(jié)合后，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣通道開放， Ca2＋ 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)，使胞質(zhì)內(nèi)游離 Ca2+ 增加。 (三 ) IP3與 DAG： IP3與 DAG分別為 細(xì)胞質(zhì)中 及 細(xì)胞膜上 的第二信使。 NO、 CO通過(guò)細(xì)胞膜，激活胞漿內(nèi) sGC產(chǎn)生cGMP，進(jìn)一步激活 PKG也可產(chǎn)生血管舒張、增加血管壁通透性、抑制血小板活化的生物效應(yīng)。它對(duì)細(xì)胞調(diào)節(jié)作用是通過(guò)激活依賴 cGMP蛋白激酶 (蛋白激酶 G，PKG)來(lái)實(shí)現(xiàn)的， PKG為單鏈多肽有調(diào)節(jié)區(qū)及催化區(qū)，當(dāng)調(diào)節(jié)區(qū)與 cGMP結(jié)合后，催化區(qū)表現(xiàn)催化活性，使底物蛋白的 絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化 產(chǎn)生生物效應(yīng)。 β 腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素、促卵泡素、黃體生成素、抗利尿激素等都以 cAMP為第二信使。當(dāng) PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后可催化 CREB中 133位絲氨酸殘基磷酸化 ，使 CREB形成同源二聚體與 DNA上 CRE結(jié)合，從而激活受 CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。 蛋白激酶 A是一個(gè)四聚體的酶 ， 兩個(gè) 調(diào)節(jié)亞基 (R)及兩個(gè) 催化亞基 (C)， 每個(gè)調(diào)節(jié)亞基上有 2個(gè) cAMP結(jié)合位點(diǎn) ， 催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定 絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化 的功能 ， 使其活性改變 ， 可調(diào)節(jié)細(xì)胞的 物質(zhì)代謝和基因表達(dá) 。 它在信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 、 放大 過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用 ， 能進(jìn)一步改變靶細(xì)胞內(nèi)酶 、 蛋白質(zhì)活性 ， 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種代謝途徑及基因表達(dá) ， 從而產(chǎn)生細(xì)胞外信息分子的效應(yīng) 。 如：腺苷酸環(huán)化酶 (AC)、 鳥苷酸環(huán)化酶(GC)、 磷酸二酯酶 (PDE)、 磷脂酶 C（ PLC） 、神經(jīng)鞘磷脂酶 (SMase )等 。 第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種通路 ， 從而表現(xiàn)出第一信使的生物效應(yīng) 。參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡。從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。 當(dāng)配體與受體結(jié)合后 ， 受體亞基二聚化 ， 使受體胞內(nèi)域靠近 ， 結(jié)合并激活胞質(zhì)中具有 酪氨酸蛋白激酶活性的另一類激酶 (just another kinase 或 janus kinase,JAK)的 活性 。 此型受體主要參與細(xì)胞增殖分化 、 分裂及癌變 。因此 酪氨酸殘