分子腫瘤學(xué)5細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-展示頁
2024-10-27 11:51本頁面
【正文】 growth factor,VEGF) VEGF的高表達(dá)對腫瘤血管生成非常重要 （ 3）成纖維細(xì)胞生長因子 (fibroblast growth factor,FGF) FGF家族通過 “ 自分泌 ” （ Auocrine effect)機(jī)制激活受體酪氨酸激酶來參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化 受體改變與腫瘤 （ 1）某些生長因子受體表達(dá)異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼 EGFR的原癌基因 cerbB的擴(kuò)增及 EGFR的過度表達(dá)； （ 2）突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有 RTK的組成型激活 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變 如小 G蛋白（ Smgs)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用， Ras蛋白的基因突變使 Ras自身GTP酶活性下降，造成 RasRafMEKERK通路的過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤發(fā)生。 分子腫瘤學(xué) 第六節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 外部信息傳入細(xì)胞內(nèi)并引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ signal transduction). 各類信號通過細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)信使分子引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)，引起細(xì)胞基因表達(dá)改變，繼而產(chǎn)生相應(yīng)的生理病理效應(yīng)。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生障礙或異常，可導(dǎo)致細(xì)胞生長、分化、代謝和生物學(xué)行為的異常，引起各種疾病，乃至腫瘤。 （二）抑制細(xì)胞增值的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱 生長抑制因子受體減少、喪失 受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失 二、轉(zhuǎn)錄因子與腫瘤 一個(gè)細(xì)胞能在特定時(shí)間中多水平調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)，包括 RNA轉(zhuǎn)錄、 RNA加工、RNA翻譯， RNA降解及翻譯后水平調(diào)節(jié)，其中最為重要的是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，即調(diào)控一個(gè)基因何時(shí)以及如何被轉(zhuǎn)錄。 （一）轉(zhuǎn)錄因子的幾個(gè)基本問題 轉(zhuǎn)錄因子的修飾： 轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化是最重要的蛋白質(zhì)修飾方式，蛋白質(zhì)磷酸化可影響轉(zhuǎn)錄因子功能的多個(gè)方面 （ 1）、核定位的調(diào)節(jié)： 胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子與抑制亞基結(jié)合，磷酸化使核定位功能區(qū)暴露，如 NFkB與 IkB的結(jié)合 （ 2）、 DNA結(jié)合活性的調(diào)節(jié) （ 3）、轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄因子的活化方式 （ 1）組成性活化 （ constitutive activation):在沒有明顯外在因素影響下，細(xì)胞中所呈現(xiàn)出的 轉(zhuǎn)錄因子的活化狀態(tài) （ 2）誘導(dǎo)性活化 ：在 明顯外在因素影響下，細(xì)胞內(nèi)某種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活化顯著不同于非誘導(dǎo)狀態(tài) （ 3 ） 組 成 性 激 活 突 變 （ constitutively activated mutation某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自 發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力 。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。 NFkB家族與腫瘤 NFkB家族廣泛調(diào)控一系列基因的表達(dá)，尤其是免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、與病毒有關(guān)的癌基因、抑癌基因的表達(dá)。目前的研究表明， NFκB 參與了癌癥的惡性轉(zhuǎn)化， NFκB 還可能通過促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的演進(jìn)，在腫瘤的抗藥機(jī)理中也起作用。 NFκB 家族中，異源二聚物p50/RelA(p50/p65)表達(dá)最豐富，通常把p50/p65二聚體稱為 NFκB 。其中 p50，p52分別來源于前體蛋白 p105， p100，它們的 C端包含錨蛋白重復(fù)序列；而 RelA， RelB及 cRel的 C端含有反式激活區(qū)域。 NFκB 活化 （ 1） NFκB 活化 通路 靜息狀態(tài)下， NFκB 在胞質(zhì)中以同源或異源二聚體的形式與抑制蛋白 I kB結(jié)合 ,呈無活性狀態(tài)。 （ 2） NFκB 的活化的反饋調(diào)節(jié) 能夠上調(diào) IκBα 的 mRNA水平，新合成的IκBα 進(jìn)入胞漿與游離的 NFκB 結(jié)合并使之失活，細(xì)胞通過這種自身的反饋調(diào)節(jié)途徑調(diào)節(jié)NFκB 的活性以維持細(xì)胞的正常生理功能。在多種腫瘤中 NFκB 都處于持續(xù)性激活狀態(tài)。支持這一觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)有 :抑制了 NFκB 就會抑制了許多造血系和實(shí)體瘤細(xì)胞系的生長和存活，促進(jìn)凋亡。CyclinD1啟動子含有 3個(gè) κB 位點(diǎn) ， NFκB 活化具有促進(jìn) CyclinD1表達(dá)及 G1/S期轉(zhuǎn)換的功能。 （ 2） CyclinD1啟動子區(qū)還有兩個(gè) AP1結(jié)合位點(diǎn)， 3個(gè) SP1結(jié)合位點(diǎn)，這為從 Crosstalk角度調(diào)節(jié) CyclinD1表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂提供了分子基礎(chǔ)。 NFκB 的一個(gè)重要功能是參與正常細(xì)胞凋亡的調(diào)控。通過抑制細(xì)胞凋亡， NFκB 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 (1） EB病毒、 HCV 病毒等可激活 NFκB 相關(guān)的信號途徑，抑制 Fas/TNF等介導(dǎo)的凋亡 (2） NFκB 調(diào)控 Survivin的表達(dá) Survivin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白的成員，它在胚胎和發(fā)育的胎兒組織中表達(dá)，在終末分化的成人組織中不表達(dá)，但在大多數(shù)的腫瘤組織和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中大量表達(dá)； Survivin的表達(dá)與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、胚胎發(fā)育、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制等許多方面都有著廣泛的聯(lián)系。 Survivin的啟動子區(qū)具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括NFκB 、 AP1。也可通過抑制
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1