分子腫瘤學(xué)5 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤(文件)
【正文】 導(dǎo)途徑的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。 （三） Ets轉(zhuǎn)錄因子家族在腫瘤發(fā)生 中的調(diào)節(jié)作用 Ets基因 在整個(gè)進(jìn)化過程中是一個(gè)保守基因，其正常功能發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致分化和發(fā)育異常及腫瘤發(fā)生，在某些類型的腫瘤中，有許多與 腫瘤相關(guān)的 Ets突變 發(fā)生，一個(gè)易位染色體將 Ets基因片段與一個(gè)不相關(guān)的基因融合，導(dǎo)致了嵌合癌蛋白的表達(dá)，該類蛋白分為兩類，第一類 Ets蛋白 可使他們的癌基因效應(yīng)作為轉(zhuǎn)錄因子，來下調(diào) Ets調(diào)控的基因，這對細(xì)胞周期的調(diào)控十分重要 . 第二類 Ets嵌合腫瘤蛋白 ，通過永久的激活某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或抑制一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活性來促進(jìn)癌基因 Ets家族的重要成員 Ets1的表達(dá)與胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、口腔鱗癌、肝細(xì)胞性肝癌 (HCC)的發(fā)生、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān) . Erg基因在髓細(xì)胞白血病、 Ewing’肉瘤、兒童長骨腫瘤中發(fā)生重排 . 發(fā)生浸潤的腫瘤組織基質(zhì)細(xì)胞中存在 Ets1和MMP1（ Matrix Metalloproteinase 1）、 MPMMP7共表達(dá)，并且隨腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移，這些基因表達(dá)明顯上調(diào)，而在良性和非浸潤的腫瘤中，就很少檢測到 Ets1 血管生成是多階段過程，其中 Ets參與了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移過程。在競爭的特異和非特異片段的存在下，依據(jù)復(fù)合物的特點(diǎn)和強(qiáng)度來確定特異結(jié)合。同位素標(biāo)記的探針依研究的結(jié)合蛋白的不同，可是雙鏈或者是單鏈。在 AML LSC中， NF –κB 是持續(xù)激活的，抑制 NF –κB 的藥物 MG132能誘導(dǎo) LSC凋亡，卻不能影響正常 HSC，因?yàn)檎?HSC在沒有絲裂原的刺激下， NF –κB 是不激活的 （三） NF –κB 及其他轉(zhuǎn)錄因子研究常用的一項(xiàng)方法 EMSA 凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn) (EMSA) : （ EMSAelectrophoretic mobility shift assay）是一種研究 DNA結(jié)合蛋白和其相關(guān)的 DNA結(jié)合序列相互作用的技術(shù)，可用于定性和定量分析。 （ 3）在多發(fā)性骨髓瘤 (MM)中也有 NF κB 的激活 ,通過 PS 341對 NF κB 的抑制和 NF κB 的抑制劑 InBa的表達(dá) ,它使 MM細(xì)胞對傳統(tǒng)的化療藥物如 (阿霉素 )更敏感。 NFκB 使 Survivin過表達(dá)，促進(jìn)其核移位，使細(xì)胞 Rb磷酸化增加 ,促進(jìn)細(xì)胞 S期轉(zhuǎn)化 ,促進(jìn)細(xì)胞增殖 。 ? NFκB 是凋亡通路的核心調(diào)控成員，一方面受到死亡受體信號(hào)的調(diào)控，另一方面以反式激活的方式調(diào)節(jié)下游的抗凋亡基因。外界致瘤因素導(dǎo)致 NFκB 活化繼而調(diào)節(jié) CyclinD1的過表達(dá)，縮短 G1期，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 癌基因介導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的演進(jìn)需要 NFκB 的參與 Ras轉(zhuǎn)化過的細(xì)胞通過 HRas激活 NFκB 來抑制凋亡； HTLV1TAX使得大鼠成纖維母細(xì)胞惡變也需要 NFκB 的激活；癌基因激活后 BCRABL溶合蛋白形成也需要 NFκB 的激活； NFκB 的激活可能是細(xì)胞及病毒癌基因產(chǎn)物發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)。在 外界因素 如脂多糖（ LPS 1（ IL1）、腫瘤壞死因子（ TNFα ）的刺激下， 受體與配體結(jié)合 ，進(jìn)而激活NFκB 誘導(dǎo)性激酶（ NIK），進(jìn)而激活 IκB 激酶（ IKKα 與 IKKβ ）復(fù)合物，引起 IκB 蛋白特異絲氨酸位點(diǎn) 的磷酸化（ IKKα Ser32 、 Ser36 ， IKKβ Ser19 、 Ser23） ，磷酸化 IκB 從三聚體中解離下來并泛素化降解，暴露 p50亞基的核定位序列及 p65亞基的 DNA結(jié)合位點(diǎn)，使 NFκB 活化可以從胞漿移位至細(xì)胞核與 DNA特異位點(diǎn)相結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。 NFκB 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) NFκB 5 個(gè)成員都有一個(gè)高度保守的 Rel同源結(jié)構(gòu)源（ Rel homology domain,RHD），內(nèi)含 DNA結(jié)合區(qū)、蛋白二聚體化區(qū)、 NFκB 的抑制蛋白（ IκB ）結(jié)合區(qū)及核定位信號(hào)。在多種腫瘤組織中 NFκB 是組成性活化的， NFkB的異?；罨ㄟ^干擾細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等途徑在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。 （ 4）顯性負(fù)性作用 （ dominant negative effect）： 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的 作用。 一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤概略 （一 )促細(xì)胞增值的信號(hào)過強(qiáng) 細(xì)胞外信號(hào)分子與腫瘤 細(xì)胞外信號(hào)分子如生長因子產(chǎn)生過的，使細(xì)胞增值的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)，如： （ 1）血小板源生長因子（ plateletderived growth factor,PDGF):某些腫瘤如肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生和釋放大量的 PDGF，并表達(dá)其受體，使細(xì)胞脫離外來生長信號(hào)的調(diào)節(jié)，成為 “ 自我刺激 ” 生長的細(xì)胞 （ 2）血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF的高表達(dá)對腫瘤血管生成非常重要 （ 3）成纖維細(xì)胞生長因子 (fibroblast growth factor,FGF) FGF家族通過 “ 自分泌 ” （ Auocrine effect)機(jī)制激活受體酪氨酸激酶
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