【正文】 細胞信號轉導異常與疾病 cell signal transduction and disease 細胞內存在各種信號轉導系統(tǒng) →調節(jié)細胞增殖分化、組織器官代謝功能、機體生長發(fā)育，是機體所有活動的基本方式。 細胞信號轉導系統(tǒng)異常 →基因過度、缺失 → 病理變化 → 疾病 發(fā)生基礎 細胞信號轉導基本過程影響因素 信息分子水平 探討疾病發(fā)生機制 本章主要內容 1 2 3 細胞信號轉導系統(tǒng)概述 信號轉導異常的發(fā)生機制 信號轉導異常相關疾病 細胞信號轉導 （ signal transduction） 是指細胞在 信息傳遞時信號分子未直接進入細胞接觸效應物， 而是通過前后信息分子間一系列生化反應，引起 信息分子 (信號轉導蛋白 )空間構象、生物活性變化 而傳遞至效應物。 要點： 信息分子間 —— 生化反應 信息分子 —— 空間構象變化 信息分子 —— 生物活性變化 細胞信號轉導系統(tǒng)（ transduction system ） 是由能接受信號的特定受體、受體后的信號 轉導通路以及其作用的相關靶蛋白組成。 要點： 特定受體 信號轉導通路 靶蛋白 信號交叉（ crosstalk） 是指兩條信號轉導通路間存在 共有的信息分子，使信號轉導通路間相互聯(lián)系； 信號網(wǎng)絡（ signaling works） 是指多條信號轉導 通路間出現(xiàn)多種共有信息分子的相互聯(lián)系。 G蛋白是許多信號通路間最常見的網(wǎng)絡交叉點信息分子。 人體內許多重要的生物學效應、基本病理過程均受信號網(wǎng)絡的調節(jié) 第一節(jié) 細胞信號 轉導 系統(tǒng)概述 細胞信號轉導過程 — 四步驟 細胞對信號接收 細胞內信號通路激活 信號細胞內傳遞 對靶蛋白作用 主要內容 — 兩內容 受體介導通路 調節(jié)靶細胞方式 一、受體介導的細胞信號轉導通路 細胞信號 物理信號 —— 射線、紫外線、光、電流 機械力 冷熱 化學信號 —— 配體 可溶性 激素、神經(jīng)肽、細胞因子 氣味分子 細胞外基質 — 黏附分子 受體 —— 能接受化學信號的細胞膜或細胞內蛋白質 膜受體 核受體 多數(shù)細胞外信號作為配體與細胞膜受體特異性結合， 使受體激活而傳遞信息。 在相應配體激活后 活化的受體常表現(xiàn)有不同的活性 胰島素受體 —— 表現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶（ tyrosine protein kinase,TPK） 轉化生長因子 β 受體 —— 表現(xiàn)絲／蘇氨酸蛋白激酶的活性 TNF受體、 Fas—— 表現(xiàn)為凋亡信號； 整合素（黏附受體） —— 表現(xiàn)為細胞內運動信號； 鈣黏素受體 —— 表現(xiàn)為離子通道。 （一）膜受體介導的跨膜信號轉導通路 膜受體 性質 —— 跨膜糖蛋白 結構 —— 膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內區(qū) 類型 —— 七大類 G蛋白耦聯(lián)受體 酪氨酸蛋白激酶型受體 PTK連接受體 絲 /蘇氨酸蛋白激酶型受體 腫瘤壞死因子受體 離子通道型受體 （ G protein coupled receptor,GPCR） 結構： 分三區(qū) 七次跨膜 多種激素 細胞因子 配體廣泛： 神經(jīng)遞質 神經(jīng)肽 光、氣味 特點： 通過激活 G蛋白 傳遞信息 ? ? ? G蛋白 ——參與約 150多種活化膜受體的信號轉導 特點：能結合 GTP或 GDP 具有 GTPase活性 結構：三個亞基 —αβγ 小 G蛋白 —— 僅有 α亞單位功能 功能： Gs Gα Gi Gq G12 三聚體 G蛋白分離傳遞信號 G蛋白活性的調節(jié) N 受體 C G? GTP ? ? ? ? G? GDP G? GTP 效應蛋白 ? ? 效應蛋白 GDP ? ? ? 分子開關 Gs蛋白相關信號轉導通路 Gi蛋白相關信號轉導通路 Gq蛋白相關信號轉導通路 G蛋白 _其他磷脂酶途徑 PI3KPKB通道 離子通道途徑 Gα G蛋白激活的信號轉導通路 1） Gs—— 刺激型 G蛋白 激活 AC 引發(fā) cAMPPKA途徑 β 腎上腺素 細胞外信號 胰高血糖素 +相應受體 ADH 激活 活化 Gs蛋白 促進 腺苷酸環(huán)化酶 AC活性 cAMP量增加 再激活 蛋白激酶 A（ PKA） 多種靶蛋白磷酸化 心肌收縮、糖原分解、重吸收水分 使許多 Pr特定 Ser/Thr殘基磷酸化從而調節(jié)物質代謝和基因表達 促進心肌鈣轉運 增加肝臟 進入核內 PKA 激活靶基因轉錄 ATP 2） Gi—— 抑制型 G蛋白 抑制 AC活性 導致 cAMP水平降低 血管緊張素 II 信號 α 2腎上腺素 +相應受體 M2膽堿 激活 Gi蛋白 抑制 AC活性 降低 cAMP濃度 抑制 PKA活 性 Ca2+通道關閉、 K+通道開放 3） Gq—— 磷脂酶 Cβ (PLCβ )— 脂質雙信使 肌醇磷酸脂信號通路 Gq蛋白 激活磷脂酶 C PLCβ 水解 細胞膜內表面 二磷酸磷脂酰肌醇（ PIP2） 三磷酸肌醇（ IP3） 甘油二酯（ DAG） Ca2+通道開放 激活蛋白激酶 C（ PKC） 心肌、平滑肌收縮 相關基因轉錄、底物磷酸化 4） G蛋白 —— 其他磷脂酶途徑 GPCR 磷脂酶 A (PLA2) 磷脂酶 D（ PLD) 花生四稀酸 磷脂酸 PG LT TXA2 細胞內脂質第二信使 5） PI3KPKB通路 G蛋白 小 G蛋白 →激活 磷脂酰肌醇 3激酶（ PI3K) 磷脂酰肌醇（ PI） 3位羥基磷酸化 PIP2 PIP3 激活蛋白激酶 B(PCB） /AKT 促進細胞存活 抗細胞凋亡 調節(jié)細胞變形 運動 6）離子通道途徑 —— 調節(jié)離子通道活性 參與調節(jié)神經(jīng) 心血管功能 2. 酪氨酸蛋白激酶型受體 類型： 生長因子