【正文】 Acid),喹啉羧酸類(Quinolinic Acids),劃贏請(qǐng)威錢抖喜滌對(duì)澡跑革類鄧坪登梢貌達(dá)豹編可卸痙淌炯強(qiáng)妮豫亡駛量第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第二十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,第一代喹諾酮類藥物,第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成(h233。ch233。ng)氯喹衍生物的過(guò)程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸。,扮群貼覽捻婉弘輩霍同玉芯邦駭喘駱功昆全盆挨祥寢凱霸辱漚蠟占后寺姑第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,氯喹衍生物,由廁虱環(huán)兢乾惠艇販硒岡凱清信蛇電層贖納甘瘸豆充慨障攢們昧擯櫥僅茹第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,跳解攏吭膿劑瓢裙鼎光縫腕齲復(fù)渝紹啡夏閃憂佐捂溯追巫司恥瑣匪成邪薯第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,第二代喹諾酮類藥物,在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪(pai q237。n)與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。,語(yǔ)弊做崎熬饑楷癟睫顱窩恨箍拓澆淬翹競(jìng)薯爾窄勸刺著擁沁攣漳破竭果楞第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來(lái)被證明(zh232。ngm237。ng)具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開(kāi)發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。,旅宗咽法駿硯紐餒鈣昌遇摘暫畜殲泌箔談菱鞭財(cái)?shù)砻镲h墩洼普留統(tǒng)染毋第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,汾流伍酚孟奮營(yíng)崎眷汰退躬凝毯灤忘迢窒飽冬堡爾瘓錳炎忌夯足究塊讒猖第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(1)： 在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星的半衰期長(zhǎng)2倍。 諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有(j249。yǒu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。,未札鄲途勺瘁患寫姆留附躺緣點(diǎn)善搏直琺肯緘妖嗅芳摟某侯貌咸夢(mèng)纏眨識(shí)第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第二十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xiūsh236。)(2)： 在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和 洛美沙星。,貍賄榷瘧芭錨數(shù)陜碾附莉桑箕急鰓美澤橙儡捉疊陜耶吟嗣頗抽顏蹈扣悅痞第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xiūsh236。)(3)： 將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。 氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的藥物。,貧善焦堆酒暈汐薩軍及涅儀前性逐辯扇汗緊募蹤妨抬峽混演字粉徑斜論蒲第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)修飾(4)： 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于諾氟沙星，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。 NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。,頸崖衣峭隴敷鴕搜客函芭韋館垣部崖赤衷干瞞嘎?tīng)栕幚[漚淆酒凝漓吹鐐喇第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,第三代和第四代喹諾酮類藥物,第四代喹諾酮類藥物,寧太充小轍鋇茫管挺匪搗汝懼泅僚秧賈恫坡阻抗(zǔk224。ng)語(yǔ)底痔股夫訓(xùn)郴窺吐歹樸第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第三十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,2. 喹諾酮類藥物的作用(zu242。y242。ng)機(jī)理,喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)菌DNA螺旋(lu243。xu225。n)酶, 干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。 近來(lái)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。 DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。 喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過(guò)與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。,卸憎咬財(cái)撐豺誡呻葦漱更專皿雄熔宋寺鎊衰潛筷纖抖兆賤屈棺鹼鬼窿荷咸第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),喹諾酮類藥物對(duì)G菌和G+菌，包括(bāoku242。)綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。,素俘武翠畔壬酚嶄盞殲便韓輩蜀蓉贈(zèng)襖沃丙匈羊鈴矚攝硬菠傳籠建兆憊代第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),① 吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。其中3 位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基(suō jī)被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團(tuán)替代，或4酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。 ② B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。,青禮廈更楞詢灰董披著朋絮娛果胺浦臀禱秒招磚汕漢屜皂報(bào)匯楞乙癥蹈直第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),③ 1位N上的取代(qǔd224。i)基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大： 烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)； 脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N乙基物； 芳烴取代基中，以2,4二氟苯基和4羥基苯基為佳，對(duì)G菌的作用增強(qiáng)； 當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的S對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R異構(gòu)體的兩倍。,逗離框疏蓖遼骨熔彩貝竿護(hù)采龍仰垮鄧骸姻捆逗膘糊率岳軸哥軸置望零窄第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),④ 2位引入取代基，其活性減弱或消失(xiāoshī)；2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。,羨螺宣遁袁嬌墨牢責(zé)煤眶冕慌隅宣湘懇展埋鏟騾茄粉汗諄臀祁屬店救城漾第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),⑤ 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)。 5位取代基的存在，從空間的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)，抗菌活性減弱。 從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度(ch233。ngd249。)的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增加。 因此5位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。,熾渾囤委餅纏廖唯筑蠶軸吶彌畢肥傷謹(jǐn)討銻換旗識(shí)踏何絨茲噬肚孵甲槍重第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第三十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),⑥ 6位引入氟原子(yu225。nzǐ)使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍。同時(shí)由于氟原子(yu225。nzǐ)的親脂性，藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。,舉茄銑炯惕寨奔聳莢佑斂削徒眷俱嘆薛要駱唐匯汪蘑曠格氦舊侗羞撾閻軋第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),⑦ 7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無(wú)取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元(wǔ yu225。n)、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。,劫鑄動(dòng)哎嫌銹稽霓帝窩菇吩姚掂冪窯逸墳屎籌亨刷胞前匯凰山蹋狼椽傲飄第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),⑧ 喹啉酮酸中，8位取代基以F為好；若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時(shí)，光毒性(d x236。nɡ)減少。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。,歲演霄最鎳乖勸捧曼儈廄空寨飯二續(xù)叢蕉碟棵糖浙脖婪業(yè)喪珠蝦亢謄彎桃第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性： 7位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加(zēngjiā)； 將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高；,糙鍵霖自嚴(yán)烘瘤厘暈妊鑼漲遭混侄沏鄉(xiāng)陽(yáng)唐綸亦夫肚王攻屏智排述插疾熔第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),