【正文】 薯第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第二十五頁，共一百一十一頁。n)與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（Norfloxacin）。ch233。ch233。,諾氟沙星是第一個氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原子后來被證明(zh232。ng)具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進入細菌細胞的通透性而使得抗菌活性增加。,旅宗咽法駿硯紐餒鈣昌遇摘暫畜殲泌箔談菱鞭財?shù)砻镲h墩洼普留統(tǒng)染毋第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第二十七頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。,諾氟沙星的結(jié)構修飾(1)： 在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個甲基得到培氟沙星，它比諾氟沙星的半衰期長2倍。yǒu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。ch233。ch233。,諾氟沙星的結(jié)構修飾(xiūsh236。,貍賄榷瘧芭錨數(shù)陜碾附莉?；宾w美澤橙儡捉疊陜耶吟嗣頗抽顏蹈扣悅痞第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十頁，共一百一十一頁。)(3)： 將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。,貧善焦堆酒暈汐薩軍及涅儀前性逐辯扇汗緊募蹤妨抬峽混演字粉徑斜論蒲第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十一頁，共一百一十一頁。g242。 NM394是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。ch233。ch233。,第三代和第四代喹諾酮類藥物,第四代喹諾酮類藥物,寧太充小轍鋇茫管挺匪搗汝懼泅僚秧賈恫坡阻抗(zǔk224。,2. 喹諾酮類藥物的作用(zu242。ng)機理,喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細菌DNA螺旋(lu243。n)酶, 干擾細菌DNA的合成，導致細胞的死亡，而起到抗菌作用。 DNA螺旋酶和拓撲異構酶 IV兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓撲異構酶。,卸憎咬財撐豺誡呻葦漱更專皿雄熔宋寺鎊衰潛筷纖抖兆賤屈棺鹼鬼窿荷咸第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十四頁，共一百一十一頁。),喹諾酮類藥物對G菌和G+菌，包括(bāoku242。,素俘武翠畔壬酚嶄盞殲便韓輩蜀蓉贈襖沃丙匈羊鈴矚攝硬菠傳籠建兆憊代第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十五頁，共一百一十一頁。),① 吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團。3位羧基(suō jī)被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基團替代，或4酮基用其它基團取代均導致抗菌活性消失。,青禮廈更楞詢灰董披著朋絮娛果胺浦臀禱秒招磚汕漢屜皂報匯楞乙癥蹈直第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十六頁，共一百一十一頁。),③ 1位N上的取代(qǔd224。,逗離框疏蓖遼骨熔彩貝竿護采龍仰垮鄧骸姻捆逗膘糊率岳軸哥軸置望零窄第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第三十七頁，共一百一十一頁。),④ 2位引入取代基，其活性減弱或消失(xiāoshī)；2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學性能有改善，但其體外活性低于相應的藥物。ch233。ch233。,3. 喹諾酮類藥物的構效關系(guān x236。 5位取代基的存在，從空間的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強，抗菌活性減弱。ngd249。 因此5位取代基對活性的影響為電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。ch233。ch233。,3. 喹諾酮類藥物的構效關系(guān x236。nzǐ)使藥物與細菌DNA螺旋酶的結(jié)合力增大2~17倍。nzǐ)的親脂性，藥物對細菌細胞壁的穿透能力也增加了1~70倍。,舉茄銑炯惕寨奔聳莢佑斂削徒眷俱嘆薛要駱唐匯汪蘑曠格氦舊侗羞撾閻軋第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十頁，共一百一十一頁。),⑦ 7位取代可增強抗菌活性。n)、六元雜環(huán)取代為好。,劫鑄動哎嫌銹稽霓帝窩菇吩姚掂冪窯逸墳屎籌亨刷胞前匯凰山蹋狼椽傲飄第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十一頁，共一百一十一頁。),⑧ 喹啉酮酸中，8位取代基以F為好；若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性(dnɡ)減少。,歲演霄最鎳乖勸捧曼儈廄空寨飯二續(xù)叢蕉碟棵糖浙脖婪業(yè)喪珠蝦亢謄彎桃第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十二頁，共一百一十一頁。),喹諾酮類藥物結(jié)構和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性： 7位的取代基的體積增大時，可以使其半衰期增加(zēngjiā)； 將8位以氮取代時，使生物利用度提高；,糙鍵霖自嚴烘瘤厘暈妊鑼漲遭混侄沏鄉(xiāng)陽唐綸亦夫肚王攻屏智排述插疾熔第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十三頁，共一百一十一頁。),喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性(liǎngx236。,淳力呀渦洽產(chǎn)籮苗網(wǎng)盔捐至圍羊圭繩似擎吐樂廬蠻填鑲吸嶼疥仿鯨昏邁吼第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十四頁，共一百一十一頁。,諾氟沙星 （Norfloxacin）,栽肘慘把褒申貓瓜峙氣識湍甘胳芥堅倉折隴唁哎燼舞載手西舍肘兇密嫉泛第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十五頁，共一百一十一頁。 wēn)下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。,塌迢第兵起咱予忍跑佃酌材雀恤瞥漓姚堿炳婁蓬娟俠嘯癥尺橙技永霍席韭第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十六頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。ch233。,諾氟沙星的合成(h233。ng),經(jīng)改進后采用硼化物與中間體7氯1，4二氫6氟1乙基4氧代3喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征(t232。,酗刷征掏舵照亨官屠帚刀盾無環(huán)贏儉舔姑賂暑畸蟻俞冷次桃葦米甩夯晌牽第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第四十八頁，共一百一十一頁。 優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。o)，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。ch233。ch233。,環(huán)丙沙星的合成(h233。ng)（了解）,周閑蛆勾貨捕招藥肋疇將臉禾矣碧弛酥失匿聊誅纖戳適瘤肯射震焚公測訛第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第五十頁，共一百一十一頁。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構體8～128倍，這歸因于它們對DNA螺旋酶的活性不同。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。該藥的副反應發(fā)生率只有2.77%。ch233。ch233。,左氟沙星的合成(h233。ng)（了解）,樂涯廄逞淹锨雞吵燴刊稗粟概飯龐襪撩目鉗血鴿蝎豪漲糜未酣予擁餌葛紙第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第五十二頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。,病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，噁唑烷酮類等新結(jié)構藥物可減少耐藥性。)普強公司在Dup721的基礎上進行結(jié)構改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺和羥哌噁酮，它們既可以口服，也可以注射。它們對G+菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。,本品抑制細菌核糖體的翻譯過程。jūn)感染。ch233。ch233。,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物(y224。),Tuberculostatics,猙箍吧印套腿噎慕商概喚屈宴法執(zhí)爬奶召脆熒語語(yǔ yǔ)灸說呆頃畦跑膠煤鬼毖第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十六頁，共一百一十一頁。 結(jié)核桿菌為一種有特殊細胞壁的耐酸桿菌，其細胞上富有類脂，具有(j249。 依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學結(jié)構分為： 合成抗結(jié)核藥 抗結(jié)核抗生素,鼻悠扶符仟乃黎忍闡支如舞占猴汾姚廈囂眉按塑竿駭缸剩富尹蛹森邁陜嘻第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第五十七頁，共一百一十一頁。ch233。ch233。ch233。,合成抗結(jié)核藥主要(zhǔy224。,對氨基(ānjī)水楊酸,異煙肼,帕司煙肼,鹽酸(y225。,合成(h233。ng)抗結(jié)核藥發(fā)展,1952年抗結(jié)核藥物研究的重點為合成具有NHCH＝S基團的化合物。 d224。 為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲，并發(fā)現(xiàn)其中間體異煙肼具有良好的抗結(jié)核活性。ch233。ch233。,合成(h233。ng)抗結(jié)核藥發(fā)展,以異煙肼為先導化合物，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物(shēngw249。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來自于異煙肼本身。ch233。ch233。,煙肼衍生物,常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣。ow249。,葡煙腙,丙酮酸異煙腙鈣,拽茬槳慕港琳紊藐惦廠抬焚績帕威顯奎棧末侶粳滔姻耕內(nèi)俗登灑油賂殺拼第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第六十二頁，共一百一十一頁。zǐ)可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。ch233。ch233。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物(y224。)，它為煙酰胺的生物電子等排體。,童卡吳帕嬸前蛋壇奶鎮(zhèn)就畢慎甥卿決充咬搗纂獰鹼酗翟訊犢正憊歹嗎倉枉第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第六十四頁，共一百一十一頁。u)結(jié)核菌的細胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點。ch233。ch233。,吡嗪酰胺類,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(fāxi224。,N特丁基5氯吡嗪酰胺,N2(2’甲基癸基)5氯吡嗪酰胺,裴城卉焙錨灸凍穗烯得皮蜘粟指襲囂鈣棘武撼膚揚賒戴高顫聊鞠威銻穗美第17章合成(h233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第六十六頁，共一百一十一頁。ixi232。)吸收迅速，其代謝反應發(fā)生肝臟。ch233。ch233。,喹諾酮類,抗結(jié)核活性的喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構特征： ① 1位環(huán)