【正文】 射劑用的溶劑 滅菌注射用水 為滅菌后的注射用水，用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑 2022/10/23 30 ② 注射用水的質(zhì)量要求 注射用水的質(zhì)量要求在 《 中國藥典 》 2022年版中有嚴格規(guī)定。 a. 除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。 , 氨含量不超過 %. 。 12h內(nèi)使用。 熱原 的主要污染途徑就是來自注射用水，在此處介紹熱原知識。 2022/10/23 31 (2)注射用油 注射用油的質(zhì)量要求， 《 中國藥典 》 2022年版二部附錄有明確規(guī)定 : a. 注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味； b. 色澤不得深于黃色 6號標(biāo)準(zhǔn)比色液； c. 在 10℃ 時應(yīng)保持澄明 。 d. 碘值為 79～ 128； e. 皂化值為 185～ 200； f. 酸值不大于 。 (3)其他注射用溶劑 ①乙醇 ② 甘油 ③丙二醇 ④ 二甲基乙酰胺 (Dimethylacetamide, DMA) 2022/10/23 32 ? 為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加 pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、抗氧劑及抑菌劑等其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。 ? 附加劑在注射液中的主要作用： ? （ 1）增加藥物的理化穩(wěn)定性 ? （ 2）增加主藥的溶解度 ? （ 3）抑制微生物生長 ? （ 4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性 等。 ? 注射液的 等滲等張調(diào)節(jié) 內(nèi)容也在此處介紹。 2022/10/23 33 維生素 C注射液 ? [處方 ] 維生素 C（主藥） ? 依地酸二鈉（絡(luò)合劑） ? 碳酸氫鈉（ pH調(diào)節(jié)劑） ? 亞硫酸氫鈉（抗氧劑） ? 注射用水加至 1000mL 2022/10/23 34 維生素 C注射液的處方分析 ? （ 1） 維生素 C分子中有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯較強酸性，注射時刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故需加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）做 pH調(diào)節(jié)劑，以避免疼痛，并增加本品的穩(wěn)定性。 ? （ 2）本品易氧化水解，空氣中氧氣、溶液 pH、和金屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性影響較大，因此處方中要加入抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡(luò)合劑（依地酸二鈉）。 ? （ 3）本品穩(wěn)定性與溫度也有關(guān)。實驗證明，用100℃ 流通蒸氣 30min滅菌，含量降低 3%；用100℃ 流通蒸氣 15min滅菌，含量僅降低 2%；故用 100℃ 流通蒸氣 15min滅菌為宜。 2022/10/23 35 制備中操作及工藝流程 注射液的制備 （ 1）注射容器的處理 （ 2）注射液的配制與過濾 （ 3）注射液的灌封 （ 4）注射液的滅菌與檢漏 2022/10/23 36 水處理 自來水 電滲析或離子交換 純水 蒸餾或反滲透 注射用水 容器處理 稱重 安瓿 洗瓶 干燥滅菌 藥液配置罐裝 蒸瓶 過濾 配制 灌裝 封口 成品 包裝 印字 燈檢 滅菌 注射劑生產(chǎn)工藝流程 2022/10/23 37 制備后質(zhì)量檢查 1．澄明度檢查 2．熱原檢查 3．滅菌檢查 4．其他檢查 2022/10/23 38 固體制劑生產(chǎn) 2022/10/23 39 粉碎 過篩 混合 壓片 制粒 散劑 顆粒劑 膠囊劑 圖一 固體制劑制備工藝流程 片劑 藥物 輔料 2022/10/23 40 設(shè)備與工藝 在制劑生產(chǎn)中當(dāng)我們 選擇了一種設(shè)備 ，隨之而來的生產(chǎn) 工藝 也就確定了，或者說我們確定了某種生產(chǎn)工藝，必定選用與之相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備。 例如，就固體制劑而言 濕法混合制粒機適用于濕法混合制粒工藝，而一步制粒工藝應(yīng)選用沸騰制粒機來實現(xiàn)。 又例如：高效包衣機能使素片實現(xiàn)薄膜包衣工藝，而“包心”片則需要選用帶有雙重壓片功能的“包心”壓片機來實現(xiàn)。 在設(shè)計藥廠生產(chǎn)車間或改造一個舊車間時，首先應(yīng)考慮到的是 產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝 ，根據(jù)這一生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝布局。 2022/10/23 41 混合 ? 傳統(tǒng)的槽型混合機存在 2個邊角是死角問題，往往混合不均勻，混合時間長。 在固體制劑的生產(chǎn)中，混合與制粒是決定固體制劑質(zhì)量好壞的關(guān)鍵。 2022/10/23 42 VBlender V型混合機雖然避免了死角問題 ， 但其開機后 V型槽翻滾角度大，所占高度超過通常 GMP廠房高度 (般 ～)，造成裝修、邊角修飾管道鋪設(shè)的極大不便。 2022/10/23 43 多向運動混合機具有混合時間短占地空間小，混合均勻度好等優(yōu)點。 2022/10/23 44 HDS自動提升料斗式混合機 ? 自動完成夾持、提升、混合、下降、松夾等全部動作，適用于多品種，產(chǎn)量大的生產(chǎn)場合。 一臺泥合機與多個不同規(guī)格的料斗，就能滿意大批量多品種混合要求 ,以節(jié)省面積、節(jié)約投資和轉(zhuǎn)料工序。 ? 2022/10/23 45 固體制劑制粒工藝 ? 在固體制劑的生產(chǎn)中，混合與 制粒 是決定固體制劑質(zhì)量好壞的關(guān)鍵。 ? 制粒的目的 是 ? 防止藥物和輔料混合時組分分離與混合后粘集 ? 提高主藥含量的均勻度 ? 提高物料的流動性 ? 改善了壓片生產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的可填性。 2022/10/23 46 制粒 是顆粒劑、膠囊、片劑等制劑生產(chǎn)的重要工序，其 生產(chǎn)流程 為 原輔料混合－制軟材－制濕顆粒－干燥－整粒－總混。 2022/10/23 47 生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒方法與設(shè)備 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備 高速攪拌制粒方法與設(shè)備 流化噴霧制粒法與設(shè)備 （ 一步制粒法 ） ? 噴霧制粒法與設(shè)備 ? 球晶制粒技術(shù) 2022/10/23 48 特點 :各自工序相對獨立、成本低，缺點是生產(chǎn)效率低、勞動強度大、槽內(nèi)死區(qū)多、易交叉污染、“散塵”污染高、成型效果差、流動性不好及壓片片重差異大。 2022/10/23 49 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備 2022/10/23 50 高速攪拌制粒機 是 將混合與制粒工藝合在一起制粒設(shè)備 . 其特點混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆粒球度佳、流動性好、易清洗無污染、含量穩(wěn)定和能耗低等。 占全部固體制劑制粒設(shè)備中的 70％。 2022/10/23 51 ?一步法制粒 集混合、制粒、干燥于一體，制粒成品顆粒較松，粒度 40～ 80目左右。特點是生產(chǎn)效率高、勞動強度低、污染低和成品顆粒整齊，缺點是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。 2022/10/23 52 一步制粒 2022/10/23 53 液相中晶析制粒法 使藥物在 液相中析出結(jié)晶 的同時借液體架橋劑和攪拌的作用 聚結(jié)成球形顆粒 的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱球晶制粒法。 干式制粒 干式制粒 是通過對粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適用于濕熱敏性藥物。 特點是所需設(shè)備少、占地面積小、省時省工，制成片劑容易崩解。缺點是壓片時“逸塵”嚴重、易造成交叉污染 The Densification Process ? As rolls turn toward each other, material in slip region is moving down at rate the surface speed of rollers. ? In the Nip region, material trapped by rolls travels at same speed as the roll surface, forcing material through maximum pressure. 2022/10/23 56 制粒設(shè)備的選型 ? 首先應(yīng)根據(jù) GMP的要求，與藥品直接接觸的設(shè)備 表面 應(yīng)光潔、平整、性質(zhì)穩(wěn)定等 ,做到 易于 清洗、消毒， 便于 生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和 減少 污染。， ? 然后還要結(jié)合 藥物性質(zhì)和生產(chǎn)能力 的要求進行選擇，以達到提高生產(chǎn) 效率 ，縮短制作 周期 ，降低生產(chǎn) 成本 ，并使裝備設(shè)計符合 GMP要求。 2022/10/23 57 固體分散技術(shù) ? 固體分散技術(shù)是將藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。 ? 固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚ⅲ纬?分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài) ，若載體材料為水溶性的 ，可大大改善藥物的 溶出與吸收，從而提高其生物利用度 ，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。 ? 將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可 降低藥物的毒副作用 。 ? 2022/10/23 58 ? 目前 ,已上市的產(chǎn)品有 :諾華 (Novartis)公司的抗真菌藥 灰黃霉素 griseofulvin,GrisPEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥 大麻隆 (nabilone, Cesamet)；羅氏 (Roche)公司的抗病毒藥 沙奎那韋 (saquinavir,Invirase )；日本藤澤藥業(yè)(Fujisawa)的免疫抑制藥 他克莫司 (tacrolimus, Prograf)；西安楊森制藥公司的抗真菌藥 伊曲康唑 (itraconazole , Sporanox） 。阻礙 SD廣泛商業(yè)化的因素 ,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機制、擴大生產(chǎn)問題。 2022/10/23 59 微型包囊技術(shù)或微囊化 利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型膠囊（微囊）的技術(shù)稱為微型包囊技術(shù)或微囊化。 特點 ? 掩蓋藥物的不良氣味及味道； ? 提高藥物穩(wěn)定性 ? 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性； ?