【正文】 分散法（機械、超聲和膠溶法亦稱解膠法） 凝聚法（物理、化學法） 改變?nèi)苊? （ 氧化、還原、水解、復分解） 高分子溶液劑 高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，屬于熱力學穩(wěn)定體系 高分子的荷電性；較高滲透壓（親水性高分子溶液）、粘度和穩(wěn)定性 聚結(jié)特性 （鹽析、陳化和絮凝） 親水性高分子溶液的膠凝性 有限溶脹 →無限溶脹 （膠溶過程） 有限溶脹 ： V膨脹并未溶解， ρ 大而下沉 無限溶脹 ：達到分子分散，完全溶解 溶脹 是溶解的前奏，溶解是 溶脹 的繼續(xù)。 親水性高分子溶液的膠凝性 四、混懸劑 概念、質(zhì)量要求、穩(wěn)定性、常用穩(wěn)定劑及質(zhì)量評價 1 .概念 ： 難溶性固體微粒（ ~10um） 、非均相、不穩(wěn)定體系 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑 .分散截肢大多是水 ,也可用植物油 . ：大劑量 (藥物的劑量超過了 S而不能以溶液劑形式應用時 )、難溶性藥物、混合析出沉淀、為了使藥物產(chǎn)生緩釋 不宜 ：劑量小的藥物、毒劇藥 （ 混懸劑主要存在此問題，混懸劑中藥物微粒的分散度大，使混懸的微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)，疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問題 。） 1）混懸粒子的沉降速度：（ Stokes定律 ）（注意變形） V=2r2(ρ 1 ρ 2) g/ 9 η ρ 1微粒的密度； ρ 2介質(zhì)的密度。 V越大，動力穩(wěn)定性越小。 增加動力穩(wěn)定性的方法 ： ① 盡量 ↓微粒的 r,以 ↓V； ② ↑分散介質(zhì)的 ε，以 ↓ ρ 1 ρ 2； 所以要加入高分子助懸劑，這樣在增加介質(zhì)黏度的同時，也減小固體微粒和分散介質(zhì)之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。 2）微粒的荷電與水化：電解質(zhì)敏感，親水性藥物水化穩(wěn)定作用；（ a：微粒荷電產(chǎn)生排斥作用 b水化膜存在，阻止微粒間的聚結(jié)） 3）絮凝與反絮凝： δ電位控制在 20~25mv，恰好產(chǎn)生絮凝。（加入適當?shù)?電解質(zhì) ，使 δ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力， δ電位降低到一定程度， 混懸劑的微粒形成疏松的絮狀聚集體 ，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)） 絮凝 絮凝劑（電解質(zhì)）：降低 δ電位（引力稍大于斥力） 反絮凝劑（電解質(zhì)）：增加 δ電位（斥力 引力）（向絮凝狀態(tài)的混懸劑加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉葱跄隣顟B(tài)的這一過程叫 反絮凝 ） 電解質(zhì)為中性，以高價離子為主 因為：價數(shù)增加 1，效果增加 10倍 4）結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型（加抑止劑：高分子材料或表面活性劑） 微粒 ↓，溶解度 ↑，小 →大粒子；多晶型溶解度不同 5）分散相的濃度和溫度 同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低； 溫度影響更大，冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。 4. 制備方法 ： 1）分散（粉碎 → 液體介質(zhì)中分散 ） 2）凝聚法（物理法 → 藥物溶液中使藥物結(jié)晶 、化學法 → 化學反應生成難溶性藥物微粒） 5. 常用穩(wěn)定劑 1）助懸劑 :（ 增加分散介質(zhì)粘度；微粒親水性 ↑；防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型 ） 低分子 [甘油 外用 、糖漿 助懸矯味 ]；高分子（樹膠、纖維素類） 硅皂土（ PH7，更好）和 觸變膠（單硬脂酸鋁 +植物油，觸變性 凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)） 2）潤濕劑：增加微粒潤濕性（ HLB7—11之間的表面活性劑， eg:聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等） 3）絮凝劑和反絮凝劑（用量不同絮凝劑也可是反絮凝劑；過量絮凝劑 →反絮凝劑） 質(zhì)量要求 1）藥物化學性質(zhì)穩(wěn)定，使用和貯存期間含量合格； 2）粒徑根據(jù)需要而不同； 3）粒子沉降應很慢，不應結(jié)塊，輕搖后應均勻分散； 4）粘度適宜； 5）外用應容易涂布 質(zhì)量評價 1）粒子大小的測定及分布 2）沉降容積比的測定（ F=1~0）： F↑，穩(wěn)定性 ↑； F=V/V0=H/H0（ V0、 H0為沉降前混懸液的體積和高度，相應其他的是后的）以 H/H0為縱坐標，沉降時間 t為橫坐標作圖，得沉降曲線比較緩慢降低可認為處方設計優(yōu)良，但較濃的混懸劑不適用于繪制沉降曲線， 3）絮凝度的測定（ β1）： β ↑，穩(wěn)定性 ↑[β是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)， β=F/F= V/V0 = V ] V ∞ /V0 V ∞ β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)， β越大，絮凝效果越好。 4）重新分散試驗 5） δ電位的測定： δ電位 25mv混懸劑呈絮凝狀態(tài)； 5060mv反絮凝 6）流變學 五、乳劑 概念、特點、穩(wěn)定性和常用乳化劑 1 .概念 ：微小液滴（ ~10um）分散于不相混溶的液體、非均相 分散相 → 內(nèi)相 → 非連續(xù)相 (形成液滴的液體 ) 分散介質(zhì) → 外相 → 連續(xù)相 (另一液體 ) 基本組成 :水相 (W)+油相 (O)+乳化劑 ： o/w、 w/o；復乳（多重乳劑）： o/w/o、 w/o/w(我認為區(qū)別主要是看外層 ) 乳劑的類型 : (1)普通乳： 1—100um (2)亞微乳： ~、 iv用乳劑應為亞微乳（ —） (3)微乳（膠團乳、納米乳）： ~ ：熱力學不穩(wěn)定體系； 分散度大、生物利用度 ↑； （外用）滲透性 ↑、刺激性 ↓； （ iv、 im）緩控釋和靶向性 口服、外用、肌肉或靜脈注射 乳化劑應具備：（ 1）應有較強的乳化能力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜 （ 2）應有一定的生理適應能力 （ 3）受各種因素的影響小 （ 4）穩(wěn)定性好 乳化劑的種類： 1）表面活性劑：具有叫強的親水基和親油基，乳化能力強，性質(zhì)比較穩(wěn)定，易在乳滴周圍形成單分子乳化膜。 陰離子型乳化劑：毒性大不常用， eg:硬脂酸鉀，十二烷基硫酸鈉 非離子型：單甘油脂肪酸酯、脂肪酸梨坦（ span司盤）、聚山梨酯（ tween吐溫）、賣澤（ myrj）、芐澤、泊洛沙姆 2）天然乳化劑：親水性強，能形成 O/W型乳化劑，有較的粘度，能增加乳化劑的穩(wěn)定性，需加入防腐劑。 eg：阿拉伯膠（常與西黃耆膠、瓊脂等混合使用）、西黃耆膠、明膠、杏樹膠、卵黃 3）固體微粒：固體微粒膜，親水為 o/w（接觸角 Θ 90）， eg：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等 親脂為 w/o（ 90）， eg：氫氧化鋅、氫氧化鈣 4）輔助乳化劑：增稠（水相、油相） ： 1）乳劑類型： HLB 2）給藥途徑（口服：無毒的天然乳化劑和親水性高分子乳化劑 注射：磷脂、泊洛沙姆等 外用：對局部無刺激性，長期使用無毒性）； 3）乳化劑性能（乳化劑性能強、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素的影響小、無毒無刺激性） 4）混合乳化劑（ HLB值的加和性）（調(diào)整乳化油需要改變的 HLB值；增加乳化膜牢固性；增粘增穩(wěn)定；非離子型乳化劑可以混合使用如司盤+吐溫、非離子可以跟離子型混合使用；但必須符合油相對 HLB值的要求） ： ? 降低界面張力；適宜乳化劑；形成牢固乳化膜（單和多分子、固體微粒）；相體積比（ 50%) 7. 制備方法 ? 藥物加入：脂溶性物質(zhì)溶油相；水溶性物質(zhì)溶水相 1）干膠法（油中乳化）：乳化劑先加入油相 2）濕膠法（水中乳化）：乳化劑先加入水相 3）兩相交替加入法、新生皂法和機械法 ? 制備機械：攪拌裝置、乳勻機、膠體磨、超聲波乳化 ? 微乳制備：含輔助成分（表面活性物質(zhì)） ? 復乳制備：一級乳 →二級乳（二步乳化） （ 4個階段的概念） ? 分層 →絮凝 →轉(zhuǎn)相 →合并與破裂 ? 分層：分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象； ? 絮凝：乳滴發(fā)生可逆的聚集； ? 轉(zhuǎn)相：條件的改變而改變?nèi)閯┑念愋停? ? 合并與破裂：乳滴表面乳化膜破壞導致乳滴變大。 ： ? 粒徑大小及其分布（與類型有關(guān)） ? 分層（ 加熱、離心 →加速試驗 ） ? 乳滴合并速度和穩(wěn)定常數(shù) 六、其他液體藥劑及包裝與貯存 合劑、洗劑、搽劑、滴鼻劑的概念及應用 ：一種或一種以上藥物成分、水為溶劑、內(nèi)服液 ? 滴劑除外； ? 有溶液、混懸和乳劑型（應具有防腐力） ：專供涂抹、敷于皮膚、外用液 ? 介質(zhì)：水和乙醇 ? 應用：消毒、消炎、止癢、收斂、保護等局部作用 ：專供揉搽皮膚表面用 ? 鎮(zhèn)痛、抗刺激 的搽劑多用 乙醇 為溶劑 ：滴入耳腔道、外用 ? 最好為弱酸性（炎癥時堿性） 5. 滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、灌腸劑、灌洗劑、涂劑 概念與應用 第三章 滅菌制劑與無菌制劑 一、注射劑 （一）概念、分類和特點 1．概念 ：注入體內(nèi)、滅菌（溶液、乳狀液和混懸）液、無菌粉末或濃溶液（使用前溶解或稀釋）。 ：溶液、乳劑、混懸、無菌粉末 （油溶液和混懸液具有 緩釋性） ：（嗎啡為第一個注射劑） ? 優(yōu)點：藥效迅速、作用可靠、劑量準確；不宜口服藥和不能口 服病人；定位、緩控釋、定向等 ? 缺點：使用不便、疼痛；過程復雜、價高；安全性差等 4.、給藥途徑 iv（ 5~50ml，可 50ml，不含抑菌劑） 錐管 （ 10ml，滲透壓、 pH、微粒） 肌注 im（ 1~5ml，刺激性） 皮下 （ 1~2ml、水溶液） 皮內(nèi) （ ） 質(zhì)量要求 無菌、無熱原、 pH（ 4~9）、滲透壓（等滲或高 滲）、澄明度和澄清度（濁度）、不溶性微粒、 安全性（降壓、刺激等） （二）常用溶劑和附加劑 ? 純化水：原水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透等方法制備的供藥用，不含任何附加劑。 ? 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾，無熱原水。 ? 滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌，臨床用。 注射用水： 80℃ 或滅菌后保存、 65℃ 循環(huán)保存 ? 制備方法： 多效 汽壓式 塔式蒸餾水器 質(zhì)量要求： 一般蒸餾水質(zhì)標＋熱原合格 其它注射用溶劑 1）注射用油（外觀和內(nèi)在質(zhì)量） ? 外觀：無異嗅和酸??；澄明（ 10℃ ） ? 內(nèi)在： 碘值 （ 126~140）、 皂化值 （ 188~195）、 酸值 （ ≤ ）；過氧化物等（內(nèi)控指標） 2）其他（增溶、提高穩(wěn)定性） 乙醇（ iv50%， im10%）、甘油（ 1~50%）、 丙二醇（ 1,2PG）（ 1~30%）、 PEG（ 300~400， 1~50%） 、 苯甲酸芐酯和二甲基乙酰胺 DMA（慢性毒性） 4. 附加劑 （三）熱原（概念、性質(zhì)、污染途徑、除去方法） 概念 ：微量 → 恒溫 動物體溫 異常升高 （ G最強） ? 組分：熱原 =微生物代謝產(chǎn)物 =內(nèi)毒素 =脂多糖 ： 耐熱、水溶、可濾、不揮發(fā)（霧滴）、 易吸附和不耐強酸、強堿、強氧化劑和超聲波（除去方法） （處方、工藝環(huán)境、使用中） 1）溶劑、原輔料 2）容器、管道、器具、設備和環(huán)境 3）輸液器附件等 ? 器具：強酸、堿和氧化劑、高溫 ? 藥液：吸附（注射用活性炭）、濾過（石棉板和 10nm微孔濾膜） ? 制水：離子交換、凝膠濾過、反滲透法 （四）溶解度和溶解速度 概念、影響因素和增加溶解度方法 1）溶解度概念 ： 一定溫度（氣體在一定壓力）、一定量溶劑、最大溶解量（飽和溶液）； 中國藥典分成 7類： 極易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶、幾乎不溶或不溶。 2）影響因素 ? 藥物和溶劑特性（相似相溶）、溫度（吸熱、放熱） ? 晶型（無