【正文】 sts, but was reported positive for the induction of DNA adducts in the literature. Halothane(氟烷 ) and pyrazinamide(吡嗪酰胺 ) were also in vivo positive for et test in human lymphocytes and induction of sperm head abnormalities in mice, respectively, which are considered nonregulatory tests. 某些藥物是非遺傳毒性的致癌物 用遺傳毒性試驗無法檢出 很多管理機構都提出了致癌試驗的要求 日本 (1990)， 如果臨床預期連續(xù)用藥 6個月或更長時間，則需要進行致癌試驗。盡管連續(xù)用藥少于 6個月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進行致癌試驗。 美國， 一般藥物使用 3個月或更長時間，需要進行致癌試驗。 歐洲， 規(guī)定長期應用的藥物，即至少 6個月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物需要進行致癌試驗 . 2022年 04月 01日我國 SFDA制定發(fā)布了 《 藥物致癌試驗必要性的技術指導原則 》 藥物致癌試驗 2022年 04月 01日 SFDA制定發(fā)布了 《 藥物致癌試驗必要性的技術指導原則 》 預期臨床用藥期至少連續(xù) 6個月的藥物一般應進行。 連續(xù)用藥沒有 6個月，但以間歇的方式重復使用，如治療慢性和復發(fā)性疾病 (包括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥 )，而需經(jīng)常間歇使用的藥物，一般也需進行。 某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)，也應考慮進行致癌試驗。 存在潛在致癌的擔憂因素 1）已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關的潛在致癌性； 2）其構效關系提示致癌的風險； 3）重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據(jù)； 4）導致局部組織反應或其它病理生理變化的化合物或其代謝產物在組織內長期滯留 內源性肽類、蛋白類物質及其類似物 對于替代治療的內源性物質（濃度在生理水平），尤其是當同類產品（如動物胰島素、垂體來源的生長激素和降鈣素）已有臨床使用經(jīng)驗時，通常不需要進行致癌試驗 1）其生物活性與天然物質明顯不同； 2）與天然物質比較顯示修飾后結構發(fā)生明顯改變 3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平 化學致癌的過程及其機制 化學致癌 (chemical carcinogenesis) 化學物質引起或增進正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程。具有這類作用的化學物質稱為 化學致癌物(chemical carcinogen). 化學致癌研究的重要歷史事件 1761, J Hill 提出使用鼻煙可能會誘發(fā)鼻咽癌 1775, P Pott 提出掃煙囪男童陰囊癌與煤煙過度暴露有關 1895 , L Rehn 首次報道從事苯胺染料生產的工人發(fā)生膀胱癌 1914, T Boveri 提出惡性腫瘤起源于存在染色體異常的單個細胞 （ 這就是著名的癌癥 體細胞突變理論 和 腫瘤單細胞克隆起源學說 ） 1915, Yamagiwa, K Ichikawa 通過長期給兔耳涂煤焦油成功地誘發(fā)皮膚癌 （ 實驗性化學致癌研究的開端 ） 19321938， 先后給雄性小鼠注射雌激素誘發(fā)乳腺癌 、 通過慢性飼喂偶氮染料 O－氨基偶氮甲苯誘發(fā)出大鼠肝癌 、 使用 β－萘胺誘發(fā)狗膀胱癌成功 19411944,首次提出 啟動 (Initation)和 促進 (Promotion)的概念 , 根據(jù)多次使用巴豆油能促進苯并芘誘發(fā)小鼠皮膚癌提出 小鼠皮膚癌兩階段致癌模型 。 1949 Foulds提出 腫瘤演進 (Progression) 概念 19711981, C Peraino等 , 發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚癌兩階段致癌理論同樣適用于大鼠肝癌的發(fā)生情況；隨后建立了適用于各種臟器腫瘤的多階段癌變理論 1984, A Balmain, 首次報道在化學致癌物誘發(fā)的小鼠皮膚乳頭狀瘤中的 cHaras基因被激活；隨后發(fā)現(xiàn)多種致癌物可使不同的癌基因活化 和 抑癌基因失活 Initiating Event Cell Proliferation (clonal expansion) Progression Cell Proliferation Cell Proliferation Malignancy Initiation Promotion Stages of Carcinogenesis Cellular and Molecular Mechanisms in Multistage Carcinogenesis: INITIATION Initiating event involves cellular genome – MUTATIONS Target genes: oncogenes/tumor suppressor genes signal transduction cell cycle/apoptosis regulators “Simple” geic changes Gentic and Epigeic Models of The Cancer Initiation Epigeically reprogrammed cells Mutator phenotype cells Endogenous Environmental ALTERATIONS IN CELLULAR EPIGENOME Normal cells Cancer cells Clonal selection and expression of initiated cells Mutator phenotype cells Endogenous Environmental ACQUISITION OF ADDITIONAL RANDOM MUTATIONS Normal cells Cancer cells Cellular and Molecular Mechanisms in Multistage Carcinogenesis: PROMOTION Reversible enhancement/repression of gene expression: increased cell proliferation inhibition of apoptosis No direct structural alteration in DNA by agent or its metabolites Cellular and Molecular Mechanisms in Multistage Carcinogenesis: PROGRESSION ? Irreversible enhancement/repression of gene expression ? Complex geic alterations (chromosomal translocations, deletions, gene amplifications, rebinations, etc.) ? Selection of neoplastic cells for optimal growth genotype/ phenotype in response to the cellular environment “Complex” geic changes 致癌過程不同階段的特征 Initiation DNA modification, Mutation, Genotoxic One cell division necessary to lock in mutation Modification is not enough to produce cancer Nonreversible, Single treatment can induce mutation Promotion No direct DNA modification, Nongenotoxic, No direct mutation Multiple cell divi