【正文】 胞壁。 ?‐ 內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生 素迅速結(jié)合，使藥物停留在漿膜外間隙中， 不能達(dá)到靶位－ PBPs。 PBPs 結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生 新的 PBPs。 5. 增加藥物外排 細(xì)菌的胞漿膜上存在主 動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運(yùn)子、 外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。 （一）、天然青霉素 青霉菌培養(yǎng)液中提得： X、 F、 G、 K 青霉素 G（ penicillin G） 〔 性狀 〕 干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定。 〔 體內(nèi)過(guò)程 〕 不宜口服， im吸收快而完全。延長(zhǎng)作用時(shí)間可制成 混懸液制劑。 〔 臨床應(yīng)用 〕 敏感菌感染的首選： 、丹毒、扁桃 體炎、心內(nèi)膜炎 …… ； 、膿胸、支氣 管肺炎 …… ； ； ； 、梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱； 、破傷風(fēng)、氣性壞疽 …… ，需同時(shí)應(yīng) 用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素。 預(yù)防措施： ：紅腫、疼痛、硬結(jié)； iv可引起精神錯(cuò)亂、抽搐；高血鉀 癥或高鈉血癥。 青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對(duì) 耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無(wú)效。 哌拉西林 piperacillin 二、頭孢菌素類 頭孢菌素類 （ cephalosporins）是由頭 孢菌素 C，水解得到母核 7ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。 根據(jù)其抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì) ?‐ 內(nèi)酰 胺酶的穩(wěn)定性、對(duì)腎臟的毒性分為四代。 〔 不良反應(yīng) 〕 ? 常見者為過(guò)敏反應(yīng)，偶見過(guò)敏性休克。 三、其他 β 內(nèi)酰胺類抗生素 （一）碳青霉烯類 亞安培南 （ imipenem） 特點(diǎn)：抗菌譜廣， 抗菌作用強(qiáng)，耐酶且穩(wěn)定，缺點(diǎn)是被腎脫氫 肽酶 Ι（ DHP1） 降解失活，口服無(wú)效。 美羅培南（ meropenem） 對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn) 定， CNS的不良反應(yīng)和腎毒性輕。抗菌譜廣，對(duì) G+、 G 菌作用較強(qiáng)，與 第二代頭孢相似，對(duì)厭氧菌效高，對(duì) ?‐ 內(nèi)酰 胺酶穩(wěn)定，故對(duì)耐金葡菌及對(duì)耐頭孢的耐藥菌 有較強(qiáng)的活性。不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸 性粒細(xì)胞增多等。在抗菌 譜與抗菌強(qiáng)度上與第三代頭孢相似，對(duì) ?‐ 內(nèi) 酰胺酶極穩(wěn)定。不良反應(yīng)以皮 疹多見，偶見凝血酶元減少或血小板功能障 礙。體內(nèi)分布廣泛：腎、肺、 膽囊、骨骼肌、腦脊液、皮膚處濃度較高， 前列腺、支氣管分泌物中有一定含量，用于 大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌、銅綠假 單胞菌所致下呼吸道、尿路、軟組織感染及 腦膜炎、敗血癥的治療。 聯(lián)合應(yīng)用或組成復(fù)方制劑。 通常為抑菌藥，高濃度時(shí)殺菌。 ?14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；?t–RNA移位； ?16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)； ?與 50S亞基上的 L2 L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促 使肽?；?t–RNA從核糖體上解離。 （二）耐藥機(jī)制 （三）藥代動(dòng)力學(xué) 不耐酸，用腸衣片或酯化物 除腦脊液外各處均有 紅霉素（ erythromycin） 〔 臨床應(yīng)用 〕 ? 主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過(guò)敏患者。 ? 可用于白喉帶菌者、衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎。 〔 體內(nèi)過(guò)程 〕 可被胃酸迅速破壞，主要 在小腸上部吸收，多采用腸溶片或糖衣片。 〔 不良反應(yīng) 〕 胃腸道反應(yīng)，靜注可發(fā)生 靜脈炎。個(gè)別 有藥疹、藥熱、耳鳴等。 依托紅霉素 也稱無(wú)味紅霉素，耐酸，口 服吸收好，對(duì)肝臟損害強(qiáng)于紅霉素。對(duì)肝臟的損害輕。 克拉霉素 clarithromycin 特點(diǎn)： 抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，對(duì)酸穩(wěn)定， 口服吸收完全且迅速，不受進(jìn)食影響。 首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度低。 二、林可霉素類抗生素 林可霉素 linycin 克林霉素 clindamycin 抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素的抗菌 活性比林可霉素強(qiáng) 4～ 8倍。作用機(jī)制同大環(huán)內(nèi)酯類。 〔 體內(nèi)過(guò)程 〕 克林霉素較林可霉素口服吸收完全，生物 利用度高，不受食物影響。 克林霉素在腸道中的作用可持續(xù) 5天 〔 臨床應(yīng)用 〕 ◆ 厭氧菌等引起的口腔、腹腔、婦科的感染； ◆需氧 G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、 ◆膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。 〔 不良反應(yīng) 〕 胃腸道反應(yīng)，二重感染，輕度皮疹、藥熱 瘙癢，一過(guò)性中性粒細(xì)胞和血小板減少。 三、多肽類抗生素 （一）萬(wàn)古霉素類 萬(wàn)古霉素 （ vanycin） 去甲萬(wàn)古霉素（ norvanycin） 替考拉寧（ teicoplanin） 〔 藥理作用及機(jī)制 〕 殺滅 G+菌作用強(qiáng)大， 尤其 對(duì)耐藥的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄 球菌的感染有效。繁殖期呈快速殺菌作用。分布廣泛，能通過(guò)胎盤屏障，不 易通過(guò)血腦屏障和進(jìn)入房水，但炎癥時(shí)可達(dá) 有效濃度，主要經(jīng)腎排除，替考拉寧 t1/2長(zhǎng)。 〔 不良反應(yīng) 〕 較多且重，替考拉寧較小。 口服 有惡心、嘔吐、金屬異味和眩暈， 靜注 偶發(fā)血栓性靜脈炎 。作用于細(xì) 菌胞漿膜 →通透性 ↑ →菌體內(nèi)重要物質(zhì)外漏 →細(xì)菌死亡。 〔 體內(nèi)過(guò)程 〕 口服不吸收，肌注。經(jīng)腎排泄，緩慢，連續(xù)用藥易致 蓄積中毒。 〔 不良反應(yīng) 〕 常見且明顯。 2. 神經(jīng)毒性 有輕、重表現(xiàn)。 （三）桿菌肽類 桿菌肽（ bacitracin）對(duì) G+球菌和腦膜炎奈瑟菌作用強(qiáng)，抑制細(xì)胞壁合成，屬慢性殺菌藥。 腎毒性大，僅用于局部抗感染。 ? 對(duì)耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌 的感染有較好療效。 ? 結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。 二、耐藥機(jī)制 （ modifying enzyme）包括 乙?；浮Ⅴ＼栈?、磷酸化酶，分別將乙 ?；?、腺苷、磷酸連接到氨基糖苷類的氨基 或羥基上，使藥物不能與核糖體結(jié)合而失效。 改變外膜膜孔蛋白的 結(jié)構(gòu)，降低了藥物的通透性，使菌體內(nèi)藥物 濃度下降； 細(xì)胞核糖體 30S亞基靶蛋 白上 S12蛋白質(zhì)中一個(gè)氨基酸被取代，使之對(duì) 鏈霉素的親和力降低。 耳蝸神經(jīng)損害： 表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。 避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥物合用。出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、 血尿，嚴(yán)重時(shí)無(wú)尿、氮質(zhì)血癥和腎衰。 年老、劑量過(guò)高以及 與其他具有腎毒性藥 物合用時(shí) 容易發(fā)生腎功能損害。重癥肌無(wú)力者尤易發(fā)生， 可致呼吸停止。 引起神經(jīng)肌肉麻痹的 順序 ：鏈霉素＞卡那 霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥 布霉素。 避免合用肌松藥、全麻藥，血鈣過(guò)低或重 癥肌無(wú)力者禁用或慎用 常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周 發(fā)麻。 四、常用的氨基糖苷類抗生素 （ streptomycin） ? 對(duì)多數(shù) G菌有強(qiáng)大抗菌作用，但因毒性與 耐藥性問(wèn)題，限制了它的臨床應(yīng)用。 不良反應(yīng)： ? 最重要的是耳毒性，以前庭功能障礙最多見， 頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調(diào)和眼球震顫。過(guò)敏性休克發(fā)生率低于青霉素，但死亡率高，搶救用葡萄糖酸鈣靜注。 慶大霉素（ gentamicin） ? 治療多數(shù)需氧 G桿菌感染，尤其對(duì)沙雷菌 屬作用更強(qiáng)，是氨基糖苷類中的首選。 ? 口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備。 （ tobramycin） ? 對(duì)肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用是慶大霉素的 4倍，殺菌作用是 2倍； ? 對(duì)銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的 2～ 5倍，且對(duì)慶大霉素耐藥菌株仍有效。 阿米卡星（ amikacin，丁胺卡那霉素） ? 抗菌譜在該類藥物中最廣。 ? 當(dāng)粒細(xì)胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴(yán)重 G桿菌感染時(shí)，與 β 內(nèi)酰胺類合用 的效果要比單用阿米卡星更好。 四環(huán)素類及氯霉素類抗生素