【正文】 為了增加為了增加 Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（ Metamizole Sodium， Analgin），又名羅瓦爾精（），又名羅瓦爾精（ Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故 Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類(lèi)藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多 3吡唑酮類(lèi)化合物，吡唑酮類(lèi)化合物，其中異丙安替比林（其中異丙安替比林（ Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。第二節(jié)第二節(jié) 非甾類(lèi)抗炎藥非甾類(lèi)抗炎藥Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs第二節(jié)第二節(jié) 非甾類(lèi)抗炎藥非甾類(lèi)抗炎藥 （ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 3,5吡唑烷二酮類(lèi) 芳基烷酸類(lèi)芳基烷酸類(lèi) N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)苯并噻唑類(lèi)苯并噻唑類(lèi) 選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi) 瑞士科學(xué)家于瑞士科學(xué)家于 1946年合成了年合成了 3,5吡唑二酮類(lèi)化合物。 3,5吡唑二吡唑二酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。一大突破。此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。在保泰松的另同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。痛作用和利尿酸排泄作用。羥布宗的該類(lèi)藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。為了降低 3,5吡唑二酮類(lèi)化合物的酸性，將４ 位氫用琥珀酸酯類(lèi)結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的 1/10。在吡唑酮的 1,2位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗 ,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病琥布宗琥布宗 非普拉宗非普拉宗阿雜丙宗阿雜丙宗一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi)羥布宗　羥布宗　 oxyphenbutazone化學(xué)名：化學(xué)名： 4丁基丁基 1（（ 4羥基苯基）羥基苯基） 2苯基苯基 3， 5吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4butyl1 （（ 4hydroxyphenyl）） 2phenyl3， 5pyrazolidinedione 一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi)一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi)二、二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)此類(lèi)藥物又稱(chēng)為滅酸類(lèi)藥物。鄰氨基苯甲酸類(lèi)衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類(lèi)藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等 構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（ N芳核）上的芳核）上的 2， 3， 6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以 2， 3位取代的活性位取代的活性較高。由于鄰位取代基 R1的存在，使的存在，使 N芳核離開(kāi)鄰氨基苯甲酸的平面芳核離開(kāi)鄰氨基苯甲酸的平面。如甲氯芬酸的。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的 N原子若以其電子等原子若以其電子等排體排體 O、 S或或 CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成 3吡啶甲酸（吡啶甲酸（煙酸），這類(lèi)藥物的通用名的詞干中用一個(gè)煙酸），這類(lèi)藥物的通用名的詞干中用一個(gè) “尼尼 ”字。藥 物名稱(chēng) X R1 R2 R3甲芬那酸Mefenamic Acid CH CH3 CH3 H氟芬那酸Flufenamic Acid CH H CF3 H甲 氯 芬酸Meclofenamic Acid CH Cl CH3 Cl二、二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)單氯 那芬那酸Chlofenamic Acid CH H Cl H尼氟酸Niflumic Acid N H CF3 H氯 尼辛Clonixin N CH3 Cl H氟尼辛Flunixin N CH3 CF3 H甲芬那酸　甲芬那酸　 mefenamic acid二、二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)化學(xué)名化學(xué)名 :N[（（ 2， 3二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基 ]苯甲酸苯甲酸 2[（（ 2， 3dimethylphenyl）） amino] benzoic acid二、二、 N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi)甲芬那酸代謝甲芬那酸代謝三、芳基烷酸類(lèi)三、芳基烷酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 5羥色胺羥色胺色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是 5羥色胺的衍生物。在 20世紀(jì)世紀(jì) 50年代，研究者考慮到年代，研究者考慮到 5羥色胺羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨 酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的 350個(gè)吲哚類(lèi)衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng) 5倍，比保泰松強(qiáng) ，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。 對(duì)對(duì) indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)， 3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。其抗炎活性強(qiáng)度，與需的。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在羧基 αα 位引入甲基，其位引入甲基，其活性無(wú)改變；但活性無(wú)改變；但 αα 位引入羥基則活性下降。 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或 5氯化合物活性強(qiáng)。 2位甲基取代比位甲基取代比 2位芳環(huán)取代物的活性強(qiáng)。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使基的立體排斥作用，可使 N芳酰基處于與具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，芳酰基處于與具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。 N上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng)，故常用上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng)，故常用芳?；〈?。 N苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)楸郊柞；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)?Cl， F， CH3SCH3SO， SHCF3 。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（）。保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無(wú)效。舒在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。具有副作用較輕林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持久。、耐受性好、長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物功能和造血系統(tǒng)也有影響。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)效果略強(qiáng)于吲哚美辛。肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。因此，舒林酸臨而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及，取代后得到的化合物比未取代的化合物及 5氯取代的化合物活性強(qiáng)氯取代的化合物活性強(qiáng)。芳?；幕钚暂^好。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚。拉辛，仍有抗炎活性。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（ Tolmetin Sodium）。人體口服吸收迅速完全， 20~60 min可達(dá)血漿峰濃度， 8 h后幾乎從