【正文】 構(gòu)體的活性比（ R）異構(gòu)體強(qiáng)）異構(gòu)體強(qiáng) 28倍。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。芳基丙酸類(lèi)的萘普生極為相似。其本身無(wú)收。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。適用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛度至中度疼痛 。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的 3~13倍和 8~15倍。 1位位 N?；弱；?N烷基化的抗炎活性強(qiáng)，烷基化的抗炎活性強(qiáng)， N芳酰化的活性較好。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸的發(fā)現(xiàn)舒林酸的發(fā)現(xiàn) 吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。加強(qiáng)了和受體的作用。在羧基其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在 20世紀(jì) 50年代，考慮到 5羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)， 5羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在 5羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。鄰氨基苯甲酸中的的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。該類(lèi)藥物的副作用較多，濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi) 3,5吡唑二酮類(lèi)化合物吡唑二酮類(lèi)化合物 3,5位的二羰基增強(qiáng)了４位的二羰基增強(qiáng)了４ 位氫的酸性，一般認(rèn)為位氫的酸性，一般認(rèn)為該類(lèi)藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。 1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（年發(fā)現(xiàn)保泰松（ Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。故胞缺乏癥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在 Antipyrine分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（ Aminopyrine）。軛合物溶于水，可從腎臟排除。對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué)對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué) Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的在肝臟代謝，攝入量的 55%~75%與葡與葡萄糖醛酸軛合，萄糖醛酸軛合， 20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的細(xì)胞的 N羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物 N乙乙酰基亞胺醌，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合酰基亞胺醌，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)乙酰氨基酚為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期曾廣泛用于臨床。后退出了使用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（ pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，但若大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)仍對(duì)胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 1875年年 Buss首次將水楊酸鈉作為首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。第六章　解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第六章　解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥antipyretic analgesics and nonsteroidal antiinflammatory agents人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社第一節(jié)第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics第一節(jié)第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（解熱鎮(zhèn)痛藥（ Antipyretic Analgesics））解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。多年的歷史。貝諾酯的副作用較）。臨本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，易引起虛脫，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致貧血。自1887年起，年起， Phenacetin曾廣泛用于臨床。在苯胺類(lèi)藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。）。軛合物溶于水胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在效的解熱鎮(zhèn)痛藥。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。 3,5吡唑二吡唑二酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。痛作用和利尿酸排泄作用。鄰氨基苯甲酸類(lèi)衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。在 20世紀(jì)世紀(jì) 50年代，研究者考慮到年代，研究者考慮到 5羥色胺羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨 酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使基的立體排斥作用，可使 N芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無(wú)效。的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。因此，舒林酸臨而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F(tuán)取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及，取代后得到的化合物比未取代的化合物及 5氯取代的化合物活性強(qiáng)氯取代的化合物活性強(qiáng)。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（ Tolmetin Sodium）。適用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕生率較低。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。雙氯滅痛體內(nèi)的代謝雙氯滅痛體內(nèi)的代謝芳基乙酸的前藥芳基乙酸的前藥 非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類(lèi)的萘普生極為相似。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類(lèi)型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。芳基丙酸類(lèi)藥物芳基丙酸類(lèi)藥物芳基丙酸類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系①Ar 為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)； ②② 羧基與芳香環(huán)羧基與芳香環(huán) Ar之間相距一個(gè)或之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的一個(gè)以上碳原子；在羧基的 αα 位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用；使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用； ③③ 在芳環(huán)在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。通常（等方面均有差異。血液常規(guī)及生化值均未見(jiàn)異常。該類(lèi)藥物是是一類(lèi)結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。用強(qiáng)，有一定的選擇性。噻吩昔康噻吩昔康 伊索昔康伊索昔康 安吡昔康安吡昔康1,2苯并噻嗪類(lèi)苯并噻嗪類(lèi)吡羅昔康吡羅昔康 Piroxicam2甲基甲基 4羥基羥基 N(2吡啶基吡啶基 )2H1,2苯并噻嗪苯并噻嗪 3甲酰胺甲酰胺 1,1二氧化物；二氧化物；4Hydroxy2methylN2pyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1 dioxide。）。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到 塞來(lái)昔布（塞來(lái)昔布（ celecoxib）和）和 羅非昔布（羅非昔布（ rofeco