【正文】 選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 塞利西布代謝塞利西布代謝選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 塞利西布合成塞利西布合成Celebrex的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系Celebrex的合成COX1和 COX2的結(jié)構(gòu)COX1和 COX2的結(jié)構(gòu)。因此，它不可避生其生物活性。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)藥。）。經(jīng)。產(chǎn)生抑制作用。 COX2的通道開口不僅要比的通道開口不僅要比 COX1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的 513位位是是 Arg；而；而 COX1的的 513位是位是 His，所以，所以 COX2通道的末段比通道的末段比 COX1更具有柔性更具有柔性。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對(duì)可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對(duì) COX2選擇性的基選擇性的基礎(chǔ)。 Hawkey對(duì)對(duì) COX空間結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)有一個(gè)簡(jiǎn)明的概括：有一個(gè)簡(jiǎn)明的概括： COX1與與 COX2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長(zhǎng)疏水通道組成，狹長(zhǎng)疏水通道組成， COX1與與 COX2都在通道一側(cè)的都在通道一側(cè)的 120位有一個(gè)極性較大位有一個(gè)極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（ Arg）殘基；在通道另一側(cè)的）殘基；在通道另一側(cè)的 523位，位， COX1有一個(gè)異亮氨酸殘基（有一個(gè)異亮氨酸殘基（ Ile），）， COX2則為纈氨酸殘基（則為纈氨酸殘基（ Val）。吡羅昔康的合成吡羅昔康的合成吡羅昔康的代謝吡羅昔康的代謝選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 COX1和和 COX2的活性位點(diǎn)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。A B吡羅昔康具有酸吡羅昔康具有酸性，性， pKa為為 ，其他昔康類藥，其他昔康類藥物的物的 pKa值大都值大都在在 4～～ 6之間，原之間，原因是昔康類藥物因是昔康類藥物分子中存在著互分子中存在著互變異構(gòu)，使形式變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插人解釋為有一插烯的羧酸。又名炎痛喜康。這類藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá) 36~45h。安吡昔康（安吡昔康（ Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶對(duì)環(huán)氧合酶 2（（ COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。吡羅昔康吡羅昔康 舒多昔康舒多昔康 美洛昔康美洛昔康 1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 代表藥物有吡羅昔康代表藥物有吡羅昔康 (Piroxicam )、舒多昔康、舒多昔康 (Sudoxicam )、美洛昔康（美洛昔康（ Meloxicam）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（ Tenoxicam）和伊索昔康（）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì) COX2的抑制作用比的抑制作用比 COX1的作的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性， pKa在在 4~6之間。該類藥物是 20世紀(jì)世紀(jì)70年代，年代， Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定定 1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 1,2苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（ Oxicams），），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。此類藥物多顯酸性，其 pKa值在值在 4～ 6之間。布洛芬布洛芬 lbuprofen2(4異丁基苯基異丁基苯基 )丙酸丙酸（（ RS）） 2(4Isobutylphenyl)propionic acid布洛芬的合成布洛芬的合成布洛芬的代謝布洛芬的代謝萘萘普普生生　　naproxen化學(xué)名：（＋）化學(xué)名：（＋） a甲基甲基 6甲氧基甲氧基 2萘乙酸萘乙酸 （（ aS）） 6methoxyamethyl 2naphthaleneacetic acid 萘普生的代謝萘普生的代謝萘普生的合成萘普生的合成三、芳基烷酸類三、芳基烷酸類1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 昔康類藥物（昔康類藥物（ oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明， R1為甲基時(shí)，活性最為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)，而強(qiáng)，而 R則可以是芳核或芳雜環(huán)。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。 三、芳基烷酸類三、芳基烷酸類本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的 16～～ 32倍，胃腸道副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。通常（ S）異構(gòu)體的活性高于（）異構(gòu)體的活性高于（ R）異構(gòu)）異構(gòu)體，如萘普生（體，如萘普生（ S）異構(gòu)體的活性是（）異構(gòu)體的活性是（ R）異構(gòu)體的）異構(gòu)體的 35倍，倍，而布洛芬（而布洛芬（ S）異構(gòu)體的活性比（）異構(gòu)體的活性比（ R）異構(gòu)體強(qiáng)）異構(gòu)體強(qiáng) 28倍。芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物的羧基芳丙酸類藥物的羧基 α 位碳原子為手性碳原子，同一化合位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。如氟比洛芬（受體或酶的結(jié)合。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其以加強(qiáng)抗炎活性。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。其抗炎作用介于，為長(zhǎng)效抗炎藥。服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。芳基丙酸類的萘普生極為相似。腸道不良反應(yīng)較低。用于板聚集且腎功能不受損害。萘乙酸起作用。其本身無收。的再攝取。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸應(yīng)。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)倍。解熱作用為吲哚美辛的倍。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛度至中度疼痛 。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。 依托度酸（依托度酸（ Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與鎮(zhèn)痛消炎作用與 Aspirin相當(dāng)。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的 3~13倍和 8~15倍。三、芳基烷酸類三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基丙酸類芳基乙酸類芳基乙酸類 將 Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 N芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋悍减；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋?Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。 1位位 N?；弱；?N烷基化的抗炎活性強(qiáng)，烷基化的